Меню

Главная
Случайная статья
Настройки
Глюкокортикоидный рецептор
Материал из https://ru.wikipedia.org

Глюкокортикоидный рецептор (англ. GR), также известный как NR3C1  — белок человека, рецептор глюкокортикоидов и фактор транскрипции. Относится к ядерным рецепторам, что отражено в названии (англ. nuclear receptor subfamily 3, group C, member 1, NR3C1).

Альтернативный сплайсинг порождает три изоформы рецептора: альфа, бета[1] и гамма[2].

GR экспрессируется почти в каждой клетке организма и регулирует гены, контролирующие развитие, метаболизм и иммунный ответ. Поскольку ген рецептора экспрессируется в нескольких формах, он оказывает множество различных (плейотропных) эффектов в разных частях тела.

Когда глюкокортикоиды связываются с GR, основной механизм их действия заключается в регуляции транскрипции генов[3][4]. Несвязанный рецептор находится в цитозоле клетки. После связывания рецептора с глюкокортикоидом комплекс рецептор-глюкокортикоид может пойти по одному из двух путей. Активированный комплекс GR повышает экспрессию противовоспалительных белков в ядре или подавляет экспрессию провоспалительных белков в цитозоле (предотвращая транслокацию других факторов транскрипции из цитозоля в ядро).

У человека ген, кодирующий глюкокортикоидный рецептор — NR3C1, локализован на длинном плече (q-плече) 5-й хромосомы[5][6].

Содержание

Структура

Как и другие стероидные рецепторы[7], глюкокортикоидный рецептор имеет модульную структуру[8] и содержит следующие домены (обозначены A - F):
  • A/B — N-концевой регуляторный домен
  • C — ДНК-связывающий домен (DBD)
  • D — шарнирная область
  • E — лиганд-связывающий домен (LBD)
  • F — С-концевой домен.


Связывание лиганда и ответная реакция

В отсутствие гормона глюкокортикоидный рецептор (GR) находится в цитозоле в комплексе с различными белками, включая белок теплового шока 90 (hsp90), белок теплового шока 70 (hsp70) и белок FKBP4 (FK506-связывающий белок 4)[9]. Эндогенный глюкокортикоидный гормон кортизол диффундирует через клеточную мембрану в цитоплазму и связывается с глюкокортикоидным рецептором (GR), что приводит к высвобождению белков теплового шока. Образовавшаяся активированная форма GR имеет два основных механизма действия — трансактивацию и трансрепрессию[10][11], описанные ниже.

Трансактивация

Прямой механизм действия включает гомодимеризацию рецептора, транслокацию посредством активного транспорта в клеточное ядро и связывание со специфическими чувствительными элементами ДНК, активирующими транскрипцию генов. Этот механизм действия называется трансактивацией.

Трансрепрессия

В отсутствие активированного GR другие транскрипционные факторы, такие как NF-B или AP-1, сами способны трансактивировать гены-мишени[12]. Однако активированный GR может вступать в комплекс с этими другими транскрипционными факторами и препятствовать их связыванию с генами-мишенями, что приводит к подавлению экспрессии генов, которые обычно повышаются NF-B или AP-1. Этот непрямой механизм действия называется трансрепрессией. Трансрепрессия GR через NF-B и AP-1 ограничена только определёнными типами клеток и не считается универсальным механизмом репрессии IB[13][14].

Клиническое значение

GR аномален при семейной глюкокортикоидной резистентности[15].

В структурах центральной нервной системы глюкокортикоидный рецептор вызывает всё больший интерес как новый представитель нейроэндокринной интеграции, функционирующий в качестве основного компонента эндокринного влияния — в частности, стрессового ответа — на мозг. В настоящее время рецептор участвует как в краткосрочных, так и в долгосрочных адаптациях в ответ на стресс и может иметь решающее значение для понимания психологических расстройств, включая некоторые или все подтипы депрессии и посттравматического стрессового расстройства (ПТСР)[16]. Действительно, давние наблюдения, такие как дисрегуляции настроения, характерные для болезни Кушинга, демонстрируют роль кортикостероидов в регуляции психологического состояния; последние достижения показали взаимодействие с норадреналином и серотонином на нейронном уровне[17][18].

При преэклампсии (гипертоническом заболевании, часто встречающемся у беременных женщин) в крови матери повышается уровень последовательности миРНК, возможно, нацеленной на этот белок. Скорее, в плаценте повышается уровень экзосом, содержащих эту миРНК, что может привести к ингибированию трансляции молекулы. Клиническое значение этой информации пока не выяснено[19].

Взаимодействия

Глюкокортикоидный рецептор взаимодействует с:

Примечания
  1. Oakley, R. H. The human glucocorticoid receptor beta isoform. Expression, biochemical properties, and putative function : [англ.] / R. H. Oakley, M. Sar, J. A. Cidlowski // Journal of Biological Chemistry. — 1996. — Vol. 271, no. 16 (April). — P. 9550—9559. — doi:10.1074/jbc.271.16.9550. — PMID 8621628.
  2. Rivers, C. Insertion of an amino acid in the DNA-binding domain of the glucocorticoid receptor as a result of alternative splicing :
  3. Lu NZ, Wardell SE, Burnstein KL, Defranco D, Fuller PJ, Giguere V, et al. (Декабрь 2006). International Union of Pharmacology. LXV. The pharmacology and classification of the nuclear receptor superfamily: glucocorticoid, mineralocorticoid, progesterone, and androgen receptors. Pharmacological Reviews. 58 (4): 782–797. doi:10.1124/pr.58.4.9. PMID 17132855. S2CID 28626145. [Free full text]
  9. Chaperoning of glucocorticoid receptors // Molecular Chaperones in Health and Disease. — 2006. — Vol. 172. — P. 111–138. — ISBN 978-3-540-25875-9. — doi:10.1007/3-540-29717-0_5.
  18. Schechter DS, Moser DA, Paoloni-Giacobino A, Stenz L, Gex-Fabry M, Aue T, et al. (2015). Methylation of NR3C1 is related to maternal PTSD, parenting stress and maternal medial prefrontal cortical activity in response to child separation among mothers with histories of violence exposure. Front Psychol. 6: 690. doi:10.3389/fpsyg.2015.00690. PMC 4447998. PMID 26074844.
  19. Salomon C, Guanzon D, Scholz-Romero K, Longo S, Correa P, Illanes SE, Rice GE (Сентябрь 2017). Placental Exosomes as Early Biomarker of Preeclampsia: Potential Role of Exosomal MicroRNAs Across Gestation. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 102 (9): 3182–3194. doi:10.1210/jc.2017-00672. PMID 28531338.
  20. Kullmann M, Schneikert J, Moll J, Heck S, Zeiner M, Gehring U, Cato AC (Июнь 1998). RAP46 is a negative regulator of glucocorticoid receptor action and hormone-induced apoptosis. J. Biol. Chem. 273 (23): 14620–5. doi:10.1074/jbc.273.23.14620. PMID 9603979.
  21. Schneikert J, Hbner S, Langer G, Petri T, Jttel M, Reed J, Cato AC (Декабрь 2000). Hsp70-RAP46 interaction in downregulation of DNA binding by glucocorticoid receptor. EMBO J. 19 (23): 6508–16. doi:10.1093/emboj/19.23.6508. PMC 305849. PMID 11101523.
  22. Boruk M, Savory JG, Hach RJ (Ноябрь 1998). AF-2-dependent potentiation of CCAAT enhancer binding protein beta-mediated transcriptional activation by glucocorticoid receptor. Mol. Endocrinol. 12 (11): 1749–63. doi:10.1210/mend.12.11.0191. PMID 9817600.
  23. Almlf T, Wallberg AE, Gustafsson JA, Wright AP (Июнь 1998). Role of important hydrophobic amino acids in the interaction between the glucocorticoid receptor tau 1-core activation domain and target factors. Biochemistry. 37 (26): 9586–94. doi:10.1021/bi973029x. PMID 9649342.
  24. 1 2 Hulkko SM, Wakui H, Zilliacus J (Август 2000). The pro-apoptotic protein death-associated protein 3 (DAP3) interacts with the glucocorticoid receptor and affects the receptor function. Biochem. J. 349. Pt 3 (3): 885–93. doi:10.1042/bj3490885. PMC 1221218. PMID 10903152.
  25. Lin DY, Lai MZ, Ann DK, Shih HM (Май 2003). Promyelocytic leukemia protein (PML) functions as a glucocorticoid receptor co-activator by sequestering Daxx to the PML oncogenic domains (PODs) to enhance its transactivation potential. J. Biol. Chem. 278 (18): 15958–65. doi:10.1074/jbc.M300387200. PMID 12595526.
  26. Jibard N, Meng X, Leclerc P, Rajkowski K, Fortin D, Schweizer-Groyer G, Catelli MG, Baulieu EE, Cadepond F (Март 1999). Delimitation of two regions in the 90-kDa heat shock protein (Hsp90) able to interact with the glucocorticosteroid receptor (GR). Exp. Cell Res. 247 (2): 461–74. doi:10.1006/excr.1998.4375. PMID 10066374.
  27. Kanelakis KC, Shewach DS, Pratt WB (Сентябрь 2002). Nucleotide binding states of hsp70 and hsp90 during sequential steps in the process of glucocorticoid receptor.hsp90 heterocomplex assembly. J. Biol. Chem. 277 (37): 33698–703. doi:10.1074/jbc.M204164200. PMID 12093808.
  28. Hecht K, Carlstedt-Duke J, Stierna P, Gustafsson J, Brnnegrd M, Wikstrm AC (Октябрь 1997). Evidence that the beta-isoform of the human glucocorticoid receptor does not act as a physiologically significant repressor. J. Biol. Chem. 272 (42): 26659–64. doi:10.1074/jbc.272.42.26659. PMID 9334248.
  29. de Castro M, Elliot S, Kino T, Bamberger C, Karl M, Webster E, Chrousos GP (Сентябрь 1996). The non-ligand binding beta-isoform of the human glucocorticoid receptor (hGR beta): tissue levels, mechanism of action, and potential physiologic role. Mol. Med. 2 (5): 597–607. doi:10.1007/BF03401643. PMC 2230188. PMID 8898375.
  30. van den Berg JD, Smets LA, van Rooij H (Февраль 1996). Agonist-free transformation of the glucocorticoid receptor in human B-lymphoma cells. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 57 (3–4): 239–49. doi:10.1016/0960-0760(95)00271-5. PMID 8645634. S2CID 20582144.
  31. Stancato LF, Silverstein AM, Gitler C, Groner B, Pratt WB (Апрель 1996). Use of the thiol-specific derivatizing agent N-iodoacetyl-3-[125I]iodotyrosine to demonstrate conformational differences between the unbound and hsp90-bound glucocorticoid receptor hormone binding domain. J. Biol. Chem. 271 (15): 8831–6. doi:10.1074/jbc.271.15.8831. PMID 8621522.
  32. Eggert M, Michel J, Schneider S, Bornfleth H, Baniahmad A, Fackelmayer FO, Schmidt S, Renkawitz R (Ноябрь 1997). The glucocorticoid receptor is associated with the RNA-binding nuclear matrix protein hnRNP U. J. Biol. Chem. 272 (45): 28471–8. doi:10.1074/jbc.272.45.28471. PMID 9353307.
  33. 1 2 3 4 5 Zilliacus J, Holter E, Wakui H, Tazawa H, Treuter E, Gustafsson JA (Апрель 2001). Regulation of glucocorticoid receptor activity by 14--3-3-dependent intracellular relocalization of the corepressor RIP140. Mol. Endocrinol. 15 (4): 501–11. doi:10.1210/mend.15.4.0624. PMID 11266503.
  34. 1 2 Hittelman AB, Burakov D, Iiguez-Lluh JA, Freedman LP, Garabedian MJ (Октябрь 1999). Differential regulation of glucocorticoid receptor transcriptional activation via AF-1-associated proteins. EMBO J. 18 (19): 5380–8. doi:10.1093/emboj/18.19.5380. PMC 1171607. PMID 10508170.
  35. Savory JG, Prfontaine GG, Lamprecht C, Liao M, Walther RF, Lefebvre YA, Hach RJ (Февраль 2001). Glucocorticoid receptor homodimers and glucocorticoid-mineralocorticoid receptor heterodimers form in the cytoplasm through alternative dimerization interfaces. Mol. Cell. Biol. 21 (3): 781–93. doi:10.1128/MCB.21.3.781-793.2001. PMC 86670. PMID 11154266.
  36. Tazawa H, Osman W, Shoji Y, Treuter E, Gustafsson JA, Zilliacus J (Июнь 2003). Regulation of subnuclear localization is associated with a mechanism for nuclear receptor corepression by RIP140. Mol. Cell. Biol. 23 (12): 4187–98. doi:10.1128/MCB.23.12.4187-4198.2003. PMC 156128. PMID 12773562.
  37. Subramaniam N, Treuter E, Okret S (Июнь 1999). Receptor interacting protein RIP140 inhibits both positive and negative gene regulation by glucocorticoids. J. Biol. Chem. 274 (25): 18121–7. doi:10.1074/jbc.274.25.18121. PMID 10364267.
  38. Stevens A, Garside H, Berry A, Waters C, White A, Ray D (Май 2003). Dissociation of steroid receptor coactivator 1 and nuclear receptor corepressor recruitment to the human glucocorticoid receptor by modification of the ligand-receptor interface: the role of tyrosine 735. Mol. Endocrinol. 17 (5): 845–59. doi:10.1210/me.2002-0320. PMID 12569182.
  39. Schulz M, Eggert M, Baniahmad A, Dostert A, Heinzel T, Renkawitz R (Июль 2002). RU486-induced glucocorticoid receptor agonism is controlled by the receptor N terminus and by corepressor binding. J. Biol. Chem. 277 (29): 26238–43. doi:10.1074/jbc.M203268200. PMID 12011091.
  40. Kucera T, Waltner-Law M, Scott DK, Prasad R, Granner DK (Июль 2002). A point mutation of the AF2 transactivation domain of the glucocorticoid receptor disrupts its interaction with steroid receptor coactivator 1. J. Biol. Chem. 277 (29): 26098–102. doi:10.1074/jbc.M204013200. PMID 12118039.
  41. Bledsoe RK, Montana VG, Stanley TB, Delves CJ, Apolito CJ, McKee DD, Consler TG, Parks DJ, Stewart EL, Willson TM, Lambert MH, Moore JT, Pearce KH, Xu HE (Июль 2002). Crystal structure of the glucocorticoid receptor ligand binding domain reveals a novel mode of receptor dimerization and coactivator recognition. Cell. 110 (1): 93–105. doi:10.1016/S0092-8674(02)00817-6. PMID 12151000. S2CID 6955342.
  42. 1 2 3 Hsiao PW, Fryer CJ, Trotter KW, Wang W, Archer TK (Сентябрь 2003). BAF60a mediates critical interactions between nuclear receptors and the BRG1 chromatin-remodeling complex for transactivation. Mol. Cell. Biol. 23 (17): 6210–20. doi:10.1128/MCB.23.17.6210-6220.2003. PMC 180928. PMID 12917342.
  43. Prfontaine GG, Walther R, Giffin W, Lemieux ME, Pope L, Hach RJ (Сентябрь 1999). Selective binding of steroid hormone receptors to octamer transcription factors determines transcriptional synergism at the mouse mammary tumor virus promoter. The Journal of Biological Chemistry. 274 (38): 26713–9. doi:10.1074/jbc.274.38.26713. PMID 10480874.
  44. Prfontaine GG, Lemieux ME, Giffin W, Schild-Poulter C, Pope L, LaCasse E, Walker P, Hach RJ (Июнь 1998). Recruitment of octamer transcription factors to DNA by glucocorticoid receptor. Molecular and Cellular Biology. 18 (6): 3416–30. doi:10.1128/MCB.18.6.3416. PMC 108923. PMID 9584182.
  45. 1 2 Rao MA, Cheng H, Quayle AN, Nishitani H, Nelson CC, Rennie PS (Декабрь 2002). RanBPM, a nuclear protein that interacts with and regulates transcriptional activity of androgen receptor and glucocorticoid receptor. The Journal of Biological Chemistry. 277 (50): 48020–7. doi:10.1074/jbc.M209741200. PMID 12361945.
  46. Nissen RM, Yamamoto KR (Сентябрь 2000). The glucocorticoid receptor inhibits NFkappaB by interfering with serine-2 phosphorylation of the RNA polymerase II carboxy-terminal domain. Genes Dev. 14 (18): 2314–29. doi:10.1101/gad.827900. PMC 316928. PMID 10995388.
  47. Caldenhoven E, Liden J, Wissink S, Van de Stolpe A, Raaijmakers J, Koenderman L, Okret S, Gustafsson JA, Van der Saag PT (Апрель 1995). Negative cross-talk between RelA and the glucocorticoid receptor: a possible mechanism for the antiinflammatory action of glucocorticoids. Mol. Endocrinol. 9 (4): 401–12. doi:10.1210/me.9.4.401. PMID 7659084.
  48. Li G, Wang S, Gelehrter TD (Октябрь 2003). Identification of glucocorticoid receptor domains involved in transrepression of transforming growth factor-beta action. J. Biol. Chem. 278 (43): 41779–88. CiteSeerX 10.1.1.631.7318. doi:10.1074/jbc.M305350200. PMID 12902338. S2CID 950035.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  49. Song CZ, Tian X, Gelehrter TD (Октябрь 1999). Glucocorticoid receptor inhibits transforming growth factor-beta signaling by directly targeting the transcriptional activation function of Smad3. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (21): 11776–81. Bibcode:1999PNAS...9611776S. doi:10.1073/pnas.96.21.11776. PMC 18362. PMID 10518526.
  50. Wallberg AE, Neely KE, Hassan AH, Gustafsson JA, Workman JL, Wright AP (Март 2000). Recruitment of the SWI-SNF chromatin remodeling complex as a mechanism of gene activation by the glucocorticoid receptor tau1 activation domain. Mol. Cell. Biol. 20 (6): 2004–13. doi:10.1128/MCB.20.6.2004-2013.2000. PMC 110817. PMID 10688647.
  51. Lerner L, Henriksen MA, Zhang X, Darnell JE (Октябрь 2003). STAT3-dependent enhanceosome assembly and disassembly: synergy with GR for full transcriptional increase of the alpha 2-macroglobulin gene. Genes Dev. 17 (20): 2564–77. doi:10.1101/gad.1135003. PMC 218150. PMID 14522952.
  52. Zhang Z, Jones S, Hagood JS, Fuentes NL, Fuller GM (Декабрь 1997). STAT3 acts as a co-activator of glucocorticoid receptor signaling. J. Biol. Chem. 272 (49): 30607–10. doi:10.1074/jbc.272.49.30607. PMID 9388192.
  53. Stcklin E, Wissler M, Gouilleux F, Groner B (Октябрь 1996). Functional interactions between Stat5 and the glucocorticoid receptor. Nature. 383 (6602): 726–8. Bibcode:1996Natur.383..726S. doi:10.1038/383726a0. PMID 8878484. S2CID 4356272.
  54. Makino Y, Yoshikawa N, Okamoto K, Hirota K, Yodoi J, Makino I, Tanaka H (Январь 1999). Direct association with thioredoxin allows redox regulation of glucocorticoid receptor function. J. Biol. Chem. 274 (5): 3182–8. doi:10.1074/jbc.274.5.3182. PMID 9915858.
  55. Chang CJ, Chen YL, Lee SC (Октябрь 1998). Coactivator TIF1beta interacts with transcription factor C/EBPbeta and glucocorticoid receptor to induce alpha1-acid glycoprotein gene expression. Mol. Cell. Biol. 18 (10): 5880–7. doi:10.1128/mcb.18.10.5880. PMC 109174. PMID 9742105.
  56. Wakui H, Wright AP, Gustafsson J, Zilliacus J (Март 1997). Interaction of the ligand-activated glucocorticoid receptor with the 14-3-3 eta protein. J. Biol. Chem. 272 (13): 8153–6. doi:10.1074/jbc.272.13.8153. PMID 9079630.


Ссылки
Downgrade Counter