Дефрель поздно начал играть в футбол. Он воспитанник скромного клуба «Шатийон» (Chatillonais S.C.M.)[3][4] из пригорода Парижа, где играл в районной лиге Excellence — десятой по значимости во французской футбольной пирамиде.
В 18 лет Грегуар был приглашен на просмотр в итальянскую «Парму», с которой в итоге подписал контракт. Первые два сезона в Италии он провел, играя за молодёжную команду «джалоблу». Весной 2011-го его начали привлекать к тренировкам с основной командой, а 22 мая2011 года в матче против «Кальяри» он дебютировал в итальянской Серии А[5]. В том же году для получения игровой практики Грегуар на правах аренды перешёл в «Фоджу». 18 сентября 2011 года в матче против «Пизы» он дебютировал за новую команду[6]. В этом же поединке Дефрель забил свой первый гол за «Фоджу».
Летом 2012 года Грегуар перешёл в «Чезену». 1 сентября 2012 года в матче против «Виченцы» он дебютировал в Серии B[7]. 1 октября 2012 года в поединке против «Варезе» Дефрель забил свой первый гол за «Чезену»[8]. За три сезона в клубе Грегуар провёл более 100 матчей.
Летом 2015 года Дефрель перешёл в «Сассуоло». 23 августа 2015 года в матче против «Наполи» он дебютировал за новую команду[9]. 20 сентября 2015 года в поединке против «Ромы» Грегуар забил свой первый гол за «Сассуоло»[10].
20 июля2017 года Дефрель стал игроком «Ромы»[11]. Римский клуб арендовал французского форварда за € 5 млн с обязательством выкупа за € 15 млн при выполнении определённых условий. Также предусмотрены бонусы до € 3 млн. Контракт с 26-летним футболистом рассчитан на 5 лет — до 30 июня 2022 года[12][13]. 20 августа в матче против «Аталанты» он дебютировал за столичный клуб[14]. 11 февраля 2018 года в поединке против «Беневенто» Грегуар забил свой первый гол за «Рому»[15].
Летом 2018 года Дефрель на правах аренды перешёл в «Сампдорию».