17 января 1961 года Римский папа Иоанн XXIII издал буллу «Fertilis arbor», которой преобразовал апостольскую префектуру Северной Ньясы в епархию Мзузу. Первоначально епархия Мзузу являлась суффраганной по отношению к архиепархии Блантайра.
21 июля 2010 года епархия Мзузу передала часть своей территории для образования епархии Каронги.
9 февраля 2011 года епархия Мзузу вошла в состав церковной провинции Лилонгве.