Меню

Главная
Случайная статья
Настройки
Залеплон
Материал из https://ru.wikipedia.org

Залеплон — седативное и снотворное средство, применяемое для лечения бессонницы. Это небензодиазепиновый препарат, или Z-препарат, класса пиразолопиримидинов[1]. Препарат был разработан компанией King Pharmaceuticals и одобрен для медицинского применения в США в 1999 году[2].

Содержание

Медицинское применение

Залеплон малоэффективен при лечении бессонницы[3]. Он значительно сокращает время засыпания, улучшая латентность сна, и, следовательно, может способствовать именно индукции сна, а не его поддержанию[4][5][6]. Из-за сверхкороткого периода полувыведения залеплон может быть неэффективен для предотвращения преждевременных пробуждений[4]. Эмпирически не доказано, что залеплон увеличивает общую продолжительность сна[4][6].

Залеплон не оказывает существенного влияния на способность управлять автомобилем утром после приёма перед сном или через 4 часа после приёма среди ночи[7]. Он может иметь преимущества перед бензодиазепинами, так как вызывает меньше побочных эффектов[8].

Особые группы населения

Залеплон не рекомендуется для постоянного применения у пожилых людей[9]. Пожилые люди более чувствительны к побочным эффектам залеплона, таким как когнитивные нарушения. Залеплон может увеличить риск травм у пожилых людей. Препарат не следует применять во время беременности и кормления грудью. Врачам следует проявлять особую осторожность при назначении препарата пациентам с алкогольной или наркотической зависимостью в анамнезе, психотическими заболеваниями или депрессией[10].

Кроме того, некоторые утверждают, что эффективность и безопасность долгосрочного использования этих средств ещё предстоит оценить, однако нет конкретных данных, указывающих на то, что долгосрочное применение наносит какой-либо прямой вред[11].

Побочные эффекты

Побочные эффекты залеплона аналогичны побочным эффектам бензодиазепинов, хотя остаточная седация на следующий день выражена слабее[12]. В двух исследованиях было обнаружено, что использование залеплона не приводит к увеличению числа дорожно-транспортных происшествий по сравнению с другими снотворными средствами, доступными на рынке[13][14].Некоторые данные свидетельствуют о том, что залеплон не обладает таким же потенциалом злоупотребления и вызывает гораздо менее выраженные эффекты отмены по сравнению с другими небензодиазепинами или Z-препаратами[15].

Взаимодействия

Фермент печени CYP3A4 является второстепенным путем метаболизма залеплона, в норме метаболизируя около 9 % препарата. Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, могут снижать эффективность залеплона.

Дополнительный седативный эффект наблюдался при сочетании залеплона с тиоридазином, но неясно, было ли это следствием простого аддитивного эффекта от одновременного приёма двух седативных препаратов или же истинным фармакологическим взаимодействием[16]. Дифенгидрамин, слабый ингибитор альдегидоксидазы, не влияет на фармакокинетику залеплона[16].

Фармакология

Механизм действия

Залеплон является высокоселективным[17] лигандом с высоким сродством к положительным модуляторным бензодиазепиновым участкам рецепторов ГАМКА. Залеплон связывается преимущественно с бензодиазепиновыми участками на 1-содержащих рецепторах ГАМКА (ранее известных как рецепторы BZ1/1), которые в значительной степени опосредуют седативные эффекты бензодиазепинов[18]. Однако, в отличие от золпидема, залеплон связывается с заметным сродством также и с бензодиазепиновыми участками некоторых 2- и 3-содержащих рецепторов ГАМКА, которые участвуют в анксиолитических и миорелаксирующих эффектах бензодиазепинов. Залеплон демонстрирует большую селективность в отношении этих участков, чем лоразепам или зопиклон[19][20].

Залеплон, в отличие от неселективных бензодиазепиновых препаратов и зопиклона, не нарушает структуру сна[21].

Метаанализ рандомизированных контролируемых клинических испытаний, сравнивавших бензодиазепины с залеплоном или другими Z-препаратами (золпидем, зопиклон, эсзопиклон), выявил мало четких и последовательных различий между залеплоном и бензодиазепинами с точки зрения задержки начала сна, общей продолжительности сна, количества пробуждений, качества сна, побочных эффектов, толерантности, рецидивирующей бессонницы и дневной активности[22].

Залеплон следует рассматривать как седативно-снотворный препарат ультракороткого действия для лечения бессонницы. Он увеличивает спектральную мощность ЭЭГ в -диапазоне частот и снижает энергию в -диапазоне[23][24]. В отличие от неселективных бензодиазепиновых препаратов и зопиклона, залеплон не увеличивает мощность в -диапазоне частот[25].

Фармакокинетика

Сверхкороткий период полувыведения, составляющий 1 час, дает залеплону уникальное преимущество перед другими снотворными средствами из-за отсутствия остаточных эффектов на следующий день, влияющих на вождение и другие навыки, требующие высокой производительности[26][27].

Залеплон в основном метаболизируется альдегидоксидазой до 5-оксозалеплона. На его период полувыведения могут влиять вещества, ингибирующие или индуцирующие альдегидоксидазу. По данным анализа мочи, около 9 % залеплона метаболизируется с помощью CYP3A4 с образованием дезэтилзалеплона, который затем быстро метаболизируется альдегидоксидазой до 5-оксодезэтилзалеплона. Все метаболиты неактивны. Максимальная концентрация залеплона при пероральном приеме достигается примерно через 45 минут.

Химия

Залеплон классифицируется как пиразолопиримидин[28]. Чистый залеплон в твердом состоянии представляет собой порошок от белого до почти белого цвета, очень мало растворимый в воде, а также малорастворимый в этаноле и пропиленгликоле. Он имеет коэффициент распределения октанол-вода в диапазоне pH от 1 до 7.

Синтез

Синтез начинается с конденсации 3-ацетилацетанилида[31][32] (1) с диметилацеталем N, N-диметилформамида (ДМФДМА[33]) с образованием енамида (2). Затем анилидный азот алкилируют с помощью гидрида натрия и этилиодида, получая (3). Последующую конденсацию с 3-амино-4-цианопиразолом можно представить как последовательность реакций присоединения-отщепления на енамидной группе с образованием промежуточного соединения, такого как (5). Затем циклизация приводит к формированию конденсированного пиримидинового кольца, в результате чего образуется залеплон (6).

Общество и культура

Рекреационное использование

Залеплон потенциально может использоваться в рекреационных целях; было обнаружено, что он обладает аддиктивным потенциалом, аналогичным бензодиазепинам и бензодиазепиноподобным снотворным[34].

Некоторые люди используют препарат способами, отличными от предписанных, например, путем инсуффляции (вдыхания через нос), чтобы ускорить наступление эффекта[35].

При рекреационном использовании также возможно возникновение антероградной амнезии, из-за которой человек может забыть о количестве уже принятого залеплона, что приводит к приему большей дозы, чем планировалось изначально[36][37].

Использование в авиации

Федеральное управление гражданской авиации США разрешает применение залеплона пилотами при условии 12-часового периода ожидания после приёма и не чаще двух раз в неделю. Это делает его снотворным с самым коротким разрешенным периодом ожидания после использования[38]. Вещества со вторым по краткости периодом ожидания (24 часа) — это золпидем и рамелтеон[38].

Примечания
  1. Elie R, Rther E, Farr I, Emilien G, Salinas E (Август 1999). Sleep latency is shortened during 4 weeks of treatment with zaleplon, a novel nonbenzodiazepine hypnotic. Zaleplon Clinical Study Group. The Journal of Clinical Psychiatry. 60 (8): 536–44. doi:10.4088/JCP.v60n0806. PMID 10485636.
  2. Sonata (zaleplon) Capsules CIV. DailyMed. U.S. National Library of Medicine. Дата обращения: 21 марта 2023.
  4. 1 2 3 Zaleplon // StatPearls. — Treasure Island (FL) : StatPearls Publishing, 2020.
  6. 1 2
  16. 1 2
  18. Patat A, Paty I, Hindmarch I (Июль 2001). Pharmacodynamic profile of Zaleplon, a new non-benzodiazepine hypnotic agent. Human Psychopharmacology. 16 (5): 369–392. doi:10.1002/hup.310. PMID 12404558.
  19. Dmgen K, Lddens H (1999). Zaleplon displays a selectivity to recombinant GABAA receptors different from zolipdem, zopiclone and benzodiazepines. Neuroscience Research Communications (англ.). 25 (3): 139–148. doi:10.1002/(SICI)1520-6769(199911/12)25:3<139::AID-NRC3>3.0.CO;2-W. ISSN 1520-6769.
  20. Zeilhofer HU, Witschi R, Hsl K (Май 2009). Subtype-selective GABAA receptor mimetics--novel antihyperalgesic agents?. Journal of Molecular Medicine. 87 (5): 465–469. doi:10.1007/s00109-009-0454-3. PMID 19259638.
  21. Noguchi H, Kitazumi K, Mori M, Shiba T (Январь 2002). Binding and neuropharmacological profile of zaleplon, a novel nonbenzodiazepine sedative/hypnotic. European Journal of Pharmacology. 434 (1–2): 21–28. doi:10.1016/S0014-2999(01)01502-3. PMID 11755161.
  22. Dndar Y, Dodd S, Strobl J, Boland A, Dickson R, Walley T (Июль 2004). Comparative efficacy of newer hypnotic drugs for the short-term management of insomnia: a systematic review and meta-analysis. Human Psychopharmacology. 19 (5): 305–22. doi:10.1002/hup.594. PMID 15252823. S2CID 10888200.
  23. Noguchi H, Kitazumi K, Mori M, Shiba T (Март 2004). Electroencephalographic properties of zaleplon, a non-benzodiazepine sedative/hypnotic, in rats. Journal of Pharmacological Sciences. 94 (3): 246–51. doi:10.1254/jphs.94.246. PMID 15037809.
  24. Petroski RE, Pomeroy JE, Das R, Bowman H, Yang W, Chen AP, Foster AC (Апрель 2006). Indiplon is a high-affinity positive allosteric modulator with selectivity for alpha1 subunit-containing GABAA receptors. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 317 (1): 369–77. doi:10.1124/jpet.105.096701. PMID 16399882. S2CID 46510829.
  25. Chapter 28 - Pharmacology of Sleep Disorders in Children // Principles and Practice of Pediatric Sleep Medicine. — Philadelphia : W.B. Saunders, January 2005. — P. 327–338. — ISBN 978-0-7216-9458-0. — doi:10.1016/b978-0-7216-9458-0.50033-7.
  26. Patat A, Paty I, Hindmarch I (Июль 2001). Pharmacodynamic profile of Zaleplon, a new non-benzodiazepine hypnotic agent. Human Psychopharmacology. 16 (5): 369–392. doi:10.1002/hup.310. PMID 12404558. S2CID 21096374.
  27. Rowlett JK, Spealman RD, Lelas S, Cook JM, Yin W (Январь 2003). Discriminative stimulus effects of zolpidem in squirrel monkeys: role of GABA(A)/alpha1 receptors. Psychopharmacology. 165 (3): 209–215. doi:10.1007/s00213-002-1275-z. PMID 12420154. S2CID 37632215.
  28. Zaleplon (англ.). pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. U.S. National Library of Medicine. Дата обращения: 10 июня 2018.
  29. Dusza JP, Tomcufcik AS, Albright JD, "[7-(3-disubstituted amino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidines", US 4626538, issued 1986-12-02
  30. Synthesis of Zaleplon. China Pharmacist (май 2002). Архивировано 4 марта 2016 года.
  31. Banasik M, Komura H, Shimoyama M, Ueda K (Январь 1992). Specific inhibitors of poly(ADP-ribose) synthetase and mono(ADP-ribosyl)transferase. The Journal of Biological Chemistry. 267 (3): 1569–1575. doi:10.1016/S0021-9258(18)45983-2. PMID 1530940.
  32. Dehmel F, Weinbrenner S, Julius H, Ciossek T, Maier T, Stengel T, Fettis K, Burkhardt C, Wieland H, Beckers T (Июль 2008). Trithiocarbonates as a novel class of HDAC inhibitors: SAR studies, isoenzyme selectivity, and pharmacological profiles. Journal of Medicinal Chemistry. 51 (13): 3985–4001. doi:10.1021/jm800093c. PMID 18558669.
  33. Salomon RG, Raychaudhuri SR (1984). Convenient preparation of N,N-dimethylacetamide dimethyl acetal. The Journal of Organic Chemistry. 49 (19): 3659–3660. doi:10.1021/jo00193a045.
  34. Sonata (zaleplon) Capsules. DailyMed. U.S. National Library of Medicine.
  35. Paparrigopoulos T, Tzavellas E, Karaiskos D, Liappas I (Ноябрь 2008). Intranasal zaleplon abuse. The American Journal of Psychiatry. 165 (11): 1489–90. doi:10.1176/appi.ajp.2008.08030452. PMID 18981079. Архивировано из оригинала 5 июля 2010. Дата обращения: 5 апреля 2011.
  36. Rush CR, Frey JM, Griffiths RR (Июль 1999). Zaleplon and triazolam in humans: acute behavioral effects and abuse potential. Psychopharmacology. 145 (1): 39–51. doi:10.1007/s002130051030. PMID 10445371. S2CID 12061258.
  37. Ator NA (Декабрь 2000). Zaleplon and triazolam: drug discrimination, plasma levels, and self-administration in baboons. Drug and Alcohol Dependence. 61 (1): 55–68. doi:10.1016/S0376-8716(00)00123-X. PMID 11064184.
  38. 1 2 Zaleplon. Medication Database. Aviation Medicine Advisory Service (AMAS).
Downgrade Counter