Меню

Главная
Случайная статья
Настройки
Синдром Прадера — Вилли
Материал из https://ru.wikipedia.org

Синдром Прадера — Вилли  — редкое наследственное заболевание, причиной которого является отсутствие отцовской копии участка хромосомы 15q11-13. В этом участке хромосомы 15 находятся гены, в регуляции которых задействован геномный импринтинг. Большинство случаев являются спорадическими, для редких описанных семейных случаев характерно неменделевское наследование.

Синдром впервые описали в 1956 году учёные из Швейцарии А. Прадер (A. Prader), Х. Вилли (H. Willi) и А. Лабхарт (A. Labhart)[2].

Содержание

Эпидемиология

Частота встречаемости — 1 : 12 000-15 000 живорождённых младенцев. Патология встречается с одинаковой частотой у женщин и мужчин[3].

Патогенез

Наиболее частой причиной синдрома (70-75 % случаев) является делеция участка 15q11-13 хромосомы 15, унаследованной от отца. Около четверти случаев обусловлено однородительской дисомией хромосомы 15 upd(15)mat, когда обе 15-е хромосомы у пациента являются копиями материнского происхождения. В незначительном числе случаев синдром связан с нарушением импринтинга или с наличием сбалансированной транслокации с точкой разрыва внутри участка 15q11-13[4].

Клиническая картина

Для синдрома Прадера — Вилли характерны:
  • до рождения — низкая подвижность плода, часто — неправильное положение плода;
  • дисплазия тазобедренных суставов;
  • ожирение; склонность к перееданию (чаще проявляется к двум годам);
  • пониженный мышечный тонус (гипотонус); пониженная координация движений;
  • маленькие кисти и стопы, низкий рост;
  • повышенная сонливость;
  • страбизм (косоглазие);
  • сколиоз (искривление позвоночника);
  • пониженная плотность костей;
  • густая слюна; плохие зубы;
  • сниженная функция половых желёз (гипогонадизм) и в результате, как правило, бесплодие;
  • речевая задержка, задержка психического развития; отставание в освоении навыков общей и мелкой моторики;
  • более позднее половое созревание.


Внешние признаки: у взрослых выражена переносица, лоб высокий и узкий, глаза, как правило, миндалевидные, губы тонкие.

Как правило, у больного встречается не более пяти вышеуказанных признаков.

Генетика

Синдром Прадера — Вилли (СПВ) связан с эпигенетическим феноменом, известным как импринтинг. Обычно плод наследует импринтированную материнскую копию генов PW и функциональную отцовскую копию генов PW. Из-за импринтинга копии этих генов, унаследованные от матери, практически молчат, и поэтому плод развивается благодаря экспрессии отцовских копий генов[6][7]. Однако при СПВ происходит мутация/делеция отцовских копий генов PW, в результате чего плод остаётся без функционирующих генов PW. Гены PW представляют собой гены SNRPN и NDN, а также кластеры snoRNA: SNORD64, SNORD107, SNORD108 и две копии SNORD109, 29 копий SNORD116 (HBII-85) и 48 копий SNORD115 (HBII-52). Эти гены расположены в области 15q11-13 хромосомы 15[8][9][10][11]. Эта так называемая область PWS/AS в отцовской хромосоме 15 может быть утрачена по одному из нескольких генетических механизмов, что в большинстве случаев происходит в результате случайной мутации. Другие, менее распространенные механизмы включают однородительскую дисомию, спорадические мутации, хромосомные транслокации и делеции генов.

Регион 15q11-13 вовлечён как в синдром Прадера — Вилли, так и в синдром Ангельмана. В то время как СПВ возникает в результате потери генов PW в этом регионе отцовской хромосомы, потеря другого гена (UBE3A) в том же регионе материнской хромосомы вызывает синдром Ангельмана[12]. СПВ и синдром Ангельмана представляют собой первые зарегистрированные случаи нарушений, связанных с импринтингом, у людей.

Риск развития СПВ для брата или сестры больного ребёнка зависит от генетического механизма, вызвавшего заболевание. Риск для братьев и сестёр составляет <1 %, если у больного ребёнка имеется делеция гена или однородительская дисомия, до 50 %, если у больного ребёнка есть мутация контрольной области импринтинга, и до 25 %, если присутствует родительская хромосомная транслокация. Пренатальная диагностика возможна для любого из известных генетических механизмов.

Микроделеция в одном семействе мякРНК HBII-52 исключила её важную роль в заболевании[13].

Исследования модельных систем человека и мыши показали, что делеция 29 копий мякРНК C/D-бокса SNORD116 (HBII-85) является основной причиной СПВ[14][15][16][17][18].

Диагностика

Синдром диагностируется путём генетического анализа, рекомендуемого для новорождённых с пониженным мышечным тонусом (гипотонусом). Иногда вместо диагноза «синдром Прадера — Вилли» врачи ошибочно ставят диагноз «синдром Дауна» (поскольку синдром Дауна встречается намного чаще).

Дети с синдромом Прадера — Вилли очень похожи между собой, опытный генетик сможет быть уверен в диагнозе, не дожидаясь результатов исследования кариотипа.

Лечение

Синдром Прадера — Вилли является врождённой генетической аномалией; в настоящее время специфические способы его лечения не разработаны. Однако некоторые лечебные мероприятия повышают качество жизни людей с синдромом. В частности, младенцы с гипотонусом должны получать массаж и другие виды специальной терапии. Рекомендуются использование специальных методик развития ребёнка, занятия с логопедом и дефектологом. Показан приём «гормонов роста», заместительная гормональная терапия (с применением гонадотропинов).

Гипогонадизм обычно проявляется в микропении (микропенис — половой член аномально малого размера) и неопущении яичек у мальчиков (крипторхизм); врачи могут посоветовать подождать, пока яички опустятся сами, или порекомендовать хирургическое вмешательство либо гормонотерапию.

Для коррекции избыточной массы тела применяется диета с ограничением количества жиров и углеводов. Из-за ожирения, сопутствующего синдрому, нужно пристально следить за количеством и качеством пищи, поглощаемой человеком с синдромом Прадера — Вилли (обычно люди с таким синдромом способны много съесть, не насыщаясь).

Возможным осложнением может стать апноэ (задержка дыхания во сне).

Риск

Риск, что следующий ребёнок у тех же родителей родится также с синдромом Прадера — Вилли, зависит от механизма, вызвавшего генетический сбой.

Этот риск меньше 1 %, если у первого ребёнка делеция гена или партеногенетическая (однородительская) дисомия; составляет до 50 %, если сбой вызван мутацией; до 25 % — в случае транслокации родительских хромосом. Родителям рекомендуется пройти генетическое обследование.

Перспективы развития

У большинства людей с синдромом Прадера — Вилли наблюдается задержка психического и речевого развития. Согласно исследованиям, которые провели Л. М. Керфс и Дж. П. Фринс (1992)[19],
  • 5 % обследованных продемонстрировали средний уровень коэффициента интеллекта (более 85 баллов по шкале IQ);
  • 27 % — уровень на грани среднего (70–85 баллов);
  • 34 % — уровень слабого отставания (50–70 баллов);
  • 27 % — уровень среднего отставания (35–50 баллов);
  • 5 % — сильное отставание (20–35 баллов);
  • менее 1 % — значительное отставание.


По другим исследованиям (Кэссиди), 40 % пациентов с синдромом Прадера — Вилли демонстрируют интеллект на грани среднего или сниженный уровень интеллекта.

Как правило, дети с синдромом Прадера — Вилли имеют хорошую долговременную зрительную память, они могут научиться читать, могут обладать богатым пассивным словарём, но их собственная речь обычно хуже, чем понимание. Слуховая память, математические навыки и навыки письма, зрительная и слуховая кратковременная память у таких детей обычно значительно хуже.

Синдром Прадера — Вилли нередко ассоциируется с повышенным аппетитом. У больных повышена концентрация в крови гормона грелина. Для них также характерна пониженная концентрация соматолиберина. Это обусловлено тем, что 15-я хромосома связана с гипоталамусом. Однако при вскрытии умерших с синдромом Прадера — Вилли не было обнаружено никаких дефектов гипоталамуса. По другим данным, наблюдалось снижение общего количества клеток и окситоцин-содержащих клеток паравентрикулярных ядер гипоталамуса[20].

См. также

Примечания
  1. Disease Ontology (англ.) — 2016.
  2. Prader A., Labhart A., Willi H. Ein Syndrom von Adipositas, Kleinwuchs, Kryptorchismus und Oligophrenie nach Myatonieartigem Zustand im Neugeborenenalter (нем.) // Schweiz. Med. Wschr. — 1956. — Bd. 1986. — S. 1260—1261.
  3. How many people are affected/at risk for Prader-Willi syndrome (PWS)? web.archive.org (27 августа 2016). Дата обращения: 17 сентября 2019. Архивировано 27 августа 2016 года.
  4. Buiting K. et al. Clinical utility gene card for: Prader-Willi Syndrome (англ.) // European Journal of Human Genetics. — 2014. — P. e1–e3. — doi:10.1038/ejhg.2014.66. Архивировано 22 мая 2014 года.
  5. Douglas C. Bittel, Merlin G. Butler, Prader-Willi syndrome: clinical genetics, cytogenetics and molecular biology. // Expert Reviews in Molecular Medicine, 7 (14), 2005, s. 1–20, doi = 10.1017/S1462399405009531 pmid = 16038620
  6. Buiting, K; Saitoh, S; Gross, S; Dittrich, B; Schwartz, S; Nicholls, RD; Horsthemke, B (Апрель 1995). Inherited microdeletions in the Angelman and Prader-Willi syndromes define an imprinting centre on human chromosome 15. Nature Genetics. 9 (4): 395–400. doi:10.1038/ng0495-395. PMID 7795645. S2CID 7184110.
  7. Major breakthrough in understanding Prader-Willi syndrome, a parental imprinting disorder. Medicalxpress.com. Дата обращения: 18 июня 2015. Архивировано 28 апреля 2015 года.
  8. OMIM 17627
  11. "Prader-Willi Syndrome - MeSH - NCBI." National Center for Biotechnology Information. U.S. National Library of Medicine, n.d. Web. November 1, 2016. <Prader-Willi Syndrome - MeSH - NCBI. Дата обращения: 1 ноября 2016. Архивировано 3 ноября 2016 года.>.
  19. L. M. Curfs, J. P. Fryns. Prader-Willi syndrome: a review with special attention to the cognitive and behavioral profile // Birth Defects Original Article Series. — 1992. — Т. 28, вып. 1. — С. 99–104. — ISSN 0547-6844. Архивировано 22 ноября 2018 года.
  20. Swaab, D.F. et al. (1995) Alterations in the hypothalamic paraventricular nucleus and its oxytocin neurons (putative satiety cells) in Prader-Willi syndrome: a study of five cases. J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 573—579


Ссылки
Downgrade Counter