Меню

Главная
Случайная статья
Настройки
Синдром Шерешевского — Тёрнера
Материал из https://ru.wikipedia.org

Синдром Шерешевского — Тёрнера (СШТ) — хромосомный симптомокомплекс, обусловленный частичной или полной моносомией по X-хромосоме, в то время как здоровые женщины имеют и унаследованную от матери хромосому, и хромосому от отца. Характеризуется аномалиями физического развития, низкорослостью, половым инфантилизмом и другими разнящимися признаками. Традиционным методом верифицирования является кариотипирование

Содержание

История и названия

Первое описание наследственного гипогонадизма опубликовал в 1768 году итальянский врач Джованни Баттиста Морганьи[1].

В 1883 Оскар Кобылинский из Дорпата опубликовал в Archiv fr Anthropologie случай 20-летнего юноши, обследовавшегося в связи с лихорадкой неизвестного происхождения. Кобылинский дал очень подробное описание анатомической аномалии шеи, обратил внимание на низкую линию волос, на уровне переносицы соединяющейся с бровями, а также на двустороннюю деформацию наружного уха пациента. Дальнейшие исследования цитировали данный случай, впоследствии признанный синдромом Нунан. Это привело к долгой путанице в литературе, пока не было проведено цитогенетическое разъяснение обоих явлений[2].

В 1902 году Эрнст Функе, хирург из Нижней Саксонии, описал случай 15-летней девочки с малым ростом, врождённой лимфедемой рук и ног. У неё была избыточная кожа на затылке, которая при рождении проявлялась в виде толстых складок, а позже — в виде заметных боковых перепонок (для которых он придумал термин pterygium colli). Рост пациентки составлял 135 см, и наряду с перепончатой шеей у неё были большие низко расположенные задние угловатые ушные раковины, гипоплазия сосков, недоразвитость вторичных половых признаков и носовая речь с высоким и узким дугообразным нёбом[2].

Впервые это заболевание как наследственное было описано на примере 25-летней женщины в 1925 году советским эндокринологом Николаем Адольфовичем Шерешевским, который считал, что болезнь обусловлена недоразвитием половых желёз и передней доли гипофиза и сочетается с врождёнными пороками внутреннего развития[3].

В 1929 году немецкий педиатр из Мюнхена Отто Ульрих дал описание сходных клинических симптомов у девочки 8 лет[3].

В 1938 году Генри Хьюберт Тёрнер на примере семи женщин выделил характерную для этого симптомокомплекса тетраду: низкий рост, половой инфантилизм, кожные крыловидные складки на боковых поверхностях шеи и деформацию локтевых суставов[3].

Этиология заболевания (моносомия по X-хромосоме) была раскрыта Чарльзом Эдмундом Фордом с соавторами в 1959 году[3][4].

В 1964 году было установлено, что это связано с хромосомной аномалией[5].

В русскоязычной литературе заболевание называется «синдром Шерешевского» или «синдром Шерешевского — Тёрнера» (СШТ), в англоязычной — «синдром Тёрнера» (англ. Turner syndrome (TS)), в немецкоязычной — «синдром Ульриха — Тёрнера» (нем. Ullrich-Turner-Syndrom (UTS))[3].

Причины

Этиология

Помимо полной моносомии по Х-хромосоме, СШТ также может быть вызван структурными изменениями в одной Х-хромосоме. Возможны следующие хромосомные аберрации, приводящие к фенотипу СШТ:
  • Х моносомия (45,ХО);
  • Частичная или полная делеция короткого плеча Х-хромосомы (delXp);
  • Полная делеция длинного плеча Х-хромосомы (delXq);
  • Изохромосома длинного плеча Х-хромосомы (i (Xq));
  • Кольцевая X хромосома (r (X));
  • Маркерная хромосома (46, X + m);
  • Мозаицизм, то есть наличие более чем двух клеточных линий у одного человека, чаще всего 45,X/46,XX и 45,X/46,XY.


В зависимости от размера поражений, клинические симптомы отличаются. В случае мозаицизма также может отсутствовать полный спектр симптомов[6][7][8].
Частота индивидуальных хромосомных аберраций у пациентов с СШТ в популяции в Дании по данным Датского цитогенетического центрального регистра (DCCR) за период 1970—2002 гг.[9]
Кариотип Пренатально Постнатально
45,X 64 % 47 %
45,X/46,XX 22 % 17 %
45,X/46,XX, i(Xq);

46,X,i(Xq) 45,X/46,X,i(Xq)/47,X,i(Xq),i(Xq)

и иные варианты

4 % 12 %
45,X/46,X,del(X);

46,X,del(X)

7 % 8 %
45,X/46,XX/47,XXX;

45,X/47,XXX; 45,X/46,XX/47,XXX/48,XXXX

2 % 5 %
45,X/46,X,r(X) <1 % 6 %
45,X/46,XY 3 %
Другие варианты с наличием части Y-хромосомы 3 %


Патофизиология

Картирование Х-хромосомы и изучение некоторых её генов позволили связать некоторые особенности СШТ с нарушением функции определённых генов. Также оказалось, что изменчивость цитогенетического изображения выражается в изменчивости фенотипа пациентов с СШТ, что важно при прогнозировании течения заболевания.
Гены, участвующие в патогенезе СШТ
Ген Локус Особенности фенотипа OMIM
SHOX (PHOG) Xpter-p22.32 Низкий рост и дефекты конечностей[10][11] 312865
ODG2 (BMP15) Xp11.2 Аномальное развитие гонад 300247
Xp11.4-21.1 Развитие лимфедемы и крыловидных складок кожи в области шеи[12][13]
GBY Y Гонадобластома[14] 424500
VSPA Xp22.33 Ограничение нейрокогнитивных способностей[15] 313000
STS Xp22.3 Ограничение нейрокогнитивных способностей[16]
NLGN4X Xp22.3 Ограничение нейрокогнитивных способностей[16]


Факторы риска

Факторы риска развития СШТ недостаточно изучены. Известно, что частота возникновения синдрома не связана с возрастом матери, как при трисомии 21, 18 или 13[17]. Некоторые авторы обнаружили обратно пропорциональную связь между возрастом матери и риском развития СШТ[18]. Была предположена связь между отцовским алкоголизмом и возникновением моносомии Х-хромосомы у ребёнка, но последующие исследования не подтвердили эту гипотезу[19].

Классификация в МКБ

В Международной классификации болезней девятого пересмотра (МКБ-9) синдром Тёрнера был включён в хромосомные аномалии под кодом 758.6[20].

В Международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10) синдром Тёрнера включён под кодом Q96 в хромосомные аномалии, не классифицированные в других рубриках, исключая синдром Нунан, и подразделяется на[21][22]:
  • Q96.0 Кариотип 45,X
  • Q96.1 Кариотип 46,X iso (Xq)
  • Q96.2 Кариотип 46,X с аномальной половой хромосомой, за исключением iso (Xq)
  • Q96.3 Мозаицизм 45,X/46,XX или XY
  • Q96.4 Мозаицизм 45,X/другая клеточная линия (линии) с аномальной половой хромосомой
  • Q96.8 Другие варианты синдрома Тёрнера
  • Q96.9 Синдром Тёрнера неуточнённый


В Международной классификации болезней одиннадцатого пересмотра (МКБ-11) синдром Тёрнера под кодом LD50.0 входит в аномалии числа Х-хромосомы, включая моносомию Х и исключая синдром Нунана[23]:
  • LD50.00 Кариотип 45,X
  • LD50.01 Кариотип 46,X iso (Xq)
  • LD50.02 Кариотип 46,X с аномальной половой хромосомой, за исключением iso (Xq)
  • LD50.03 Мозаицизм 45,X / 46,XX или XY
  • LD50.04 Мозаицизм 45,X / другая клеточная линия с аномальной половой хромосомой


Эпидемиология

СШТ является одним из самых распространённых генетических нарушений, связанных с аномалиями X-хромосомы[24]. При наличии патологии у плода примерно 99 % беременностей самопроизвольно прерываются в течение первого триместра[25]. Синдром Тёрнера обнаруживается у одного из 15 выкидышей (примерно 6—7 %)[26], данные по США же указывают на около 10 %[27].

При рождении синдром встречается у одной из 2000[26][28]—5000 женщин[29], а среди умственно отсталых — у одной из 1500 (у учениц коррекционных школ 8 типа[П. 1] синдром выявляется в пять раз чаще, чем у учениц общеобразовательных)[31].

Ретроспективный анализ регистрационных карт 387 девочек в возрасте от 11 месяцев до 18,2 лет из базы данных больных СШТ в Украине за период с 2004 по 2013 год продемонстрировал, что из 100 000 живых новорождённых имеют синдром 77,5 девочек, то есть патология встречается примерно у одной из 1290 женщин. Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 9,8±4,7 лет. Наиболее часто СШТ диагностируется в пубертатный период; в 1,6 % случаев — на первом году жизни, в 3,5 % — в возрасте от 1 до 4 лет, в 9,3 % — с 4 до 8 лет, в 18,8 % — с 8 до 12 лет, в 66,8 % — после 12 лет[24].

Диагностика

Диагноз синдрома Шерешевского — Тёрнера основывается на характерных клинических особенностях, определении полового хроматина (вещества клеточного ядра) и исследовании кариотипа (хромосомного набора).

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз проводится с:

В пренатальный период

Синдром Тёрнера может быть диагностирован с помощью амниоцентеза или биопсии хориона во время беременности.

Обычно плод с синдромом Тёрнера можно определить по аномальным результатам УЗИ (например, порок сердца, аномалии почек, кистозная гигрома, асцит). В исследовании, проведённом в 19 европейских регистрах, 67,2 % случаев синдрома Тёрнера, диагностированных до родов, были выявлены по результатам УЗИ. В 69,1 % случаев имелась одна аномалия, а в 30,9 % — не менее двух[33].

На повышенный риск развития синдрома Тёрнера может также указывать аномальный тройной или четверной скрининг материнских сывороточных маркеров. У плодов, диагностированных при положительном скрининге материнской сыворотки, чаще обнаруживается мозаичный кариотип, чем у плодов, диагностированных на основании ультразвуковых аномалий, и, наоборот, у плодов с мозаичным кариотипом реже встречаются сопутствующие ультразвуковые аномалии[33].

В послеродовой период

Синдром Тёрнера может быть диагностирован постнатально в любом возрасте. Часто диагноз ставится при рождении из-за проблем с сердцем, необычно широкой шеи или отёков рук и ног. Однако бывает и так, что заболевание остаётся недиагностированным в течение нескольких лет, часто до тех пор, пока девочка не достигнет возраста полового созревания и не начнёт развиваться типично (изменения, связанные с половым созреванием, не происходят). В детстве на синдром Тёрнера может указывать низкий рост[34].

Цитогенетический тест, называемый кариотипированием[35], также известный как хромосомный анализ, исследует хромосомный состав человека и используется для диагностики синдрома Тёрнера[36][37]. Однако такой способ не всегда выявляет низкий уровень мозаицизма, поэтому рекомендуется комбинировать кариотипирование с методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), позволяющим эффективно детектировать моносомию, скрытый мозаицизм и родительское происхождение Х-хромосомы, влияющее на некоторые фенотипические признаки СШТ[35].

Клиническая картина

Пренатальные симптомы

Чёткой связи возникновения синдрома Шерешевского — Тёрнера с возрастом и какими-либо заболеваниями родителей не выявлено. Однако беременности обычно осложняются токсикозом, угрозой выкидыша, а роды часто бывают преждевременными и патологическими. Особенности беременностей и родов, заканчивающихся рождением ребёнка с синдромом Шерешевского — Тёрнера, — следствие хромосомной патологии плода. Нарушение формирования половых желёз при синдроме Шерешевского — Тёрнера обусловлено отсутствием или структурными дефектами одной половой хромосомы (X-хромосомы).

У эмбриона первичные половые клетки закладываются почти в нормальном количестве, но во второй половине беременности происходит их быстрая инволюция (обратное развитие), и к моменту рождения ребёнка количество фолликулов в яичнике по сравнению с нормой резко уменьшено или они полностью отсутствуют. Это приводит к выраженной недостаточности женских половых гормонов, половому недоразвитию, у большинства больных — к первичной аменорее (отсутствию менструаций) и бесплодию. Возникшие хромосомные нарушения являются причиной возникновения пороков развития. Возможно также, что сопутствующие аутосомные мутации играют определённую роль в появлении пороков развития, поскольку существуют состояния, сходные с синдромом Шерешевского — Тёрнера, но без видимой хромосомной патологии и полового недоразвития.

Несмотря на благоприятный постнатальный прогноз, считается, что 99 % случаев СШТ заканчиваются выкидышем или мертворождением[38], и до 15 % всех спонтанных абортов имеют кариотип 45,X0[39][40]. Исследование показало, что распространённость СШТ среди протестированных беременностей была соответственно в 5,58 и 13,3 раза выше, чем среди живых новорождённых в аналогичной популяции[41].

Пороки развития

При синдроме Шерешевского — Тёрнера у человека могут встречаться следующие симптомы:
  • Низкорослость (98 %)
  • Общая диспластичность (неправильное телосложение) (92 %)
  • Лимфостаз (отёк) рук и ног новорождённого (24 %)
  • Бочкообразная грудная клетка и широко расставленные соски (75 %)
  • Укорочение шеи (63 %)
  • Низкая линия роста волос на затылке (57 %)
  • Высокое «готическое» нёбо (56 %)
  • Низко посаженные уши, деформация ушных раковин (46 %)
  • Бесплодие
  • Рудиментарные яичники (недоразвитые структуры гонад, которые впоследствии становятся фиброзными)
  • Аменорея, отсутствие менструального цикла
  • Увеличение веса, ожирение
  • Укорочение метакарпальных и метатарзальных костей и аплазия фаланг (46 %)
  • Маленькие ногти
  • Специфичные черты лица
  • Крыловидные складки кожи в области шеи (46 %)
  • Деформация локтевых суставов (36 %),
  • Множественные пигментные родинки (35 %),
  • Стеноз аортального клапана
  • Коарктация аорты
  • Двустворчатый аортальный клапан (наиболее распространённая сердечная проблема)
  • Повышенное артериальное давление (17 %)
  • Подкововидная почка
  • Нарушения зрения — склера, роговица, глаукома и др.
  • Ушные инфекции и потеря слуха
  • Высокое соотношение талии и бёдер (бёдра не намного больше талии)
  • Синдром дефицита внимания и гиперактивности
  • Невербальные трудности в обучении (проблемы с математикой, социальными навыками и пространственными отношениями)


Другие особенности могут включать небольшую нижнюю челюсть (микрогнатия), cubitus valgus[42], мягкие поднятые ногти, ладонную складку и опущенные веки. Синдром Шерешевского — Тёрнера проявляется по-разному у каждого человека.

Строение тела
Downgrade Counter