Меню
Главная
Случайная статья
Настройки
|
Индалпин, продаваемый под торговой маркой Upstne, является селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС), который некоторое время продавался как антидепрессант для лечения депрессии.[1][2][3][4] Он продавался во Франции и нескольких других европейских странах.[4]
Индалпин был открыт в 1977 году и был представлен для медицинского применения во Франции в 1983 году.[2][3] Два года спустя, в 1985 году, он был отозван с рынка из-за токсичности.[2][4] Иногда говорят, что индалпин был первым СИОЗС.[2][3] Однако ему предшествовал СИОЗС зимелидин (Зелмид), который был открыт в 1969 году и был представлен на рынке в 1981 году (затем также отозван из-за токсичности в 1983 году).[2][4][5]
Содержание
Фармакодинамика
Индалпин — селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) и антигистаминный препарат.[2]
Синтез
Металлизация индола (1) с использованием метилмагнийиодида образует органомагниевое производное (2), которое реагирует с 1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил-ацетилхлоридом (3) с образованием (4). Катализируемое кислотой удаление бензилоксикарбонильной (Cbz) защитной группы дает кетон (5). Восстановление с помощью литийалюминийгидрида дает индалпин.[6][7]
История
Патент на индалпин был подан в 1976 году и выдан в 1977 году.[2] Он был выпущен на рынок компанией Fournier Frres-Pharmuka во Франции в 1983 году.[2][3][5] Препарат был отозван с рынка из-за токсичности, включая нейтропению или агранулоцитоз, а также гепатоканцерогенность, 2 года спустя, в 1985 году.[2][3][4][5] Препарат никогда не был представлен в Соединенных Штатах.[2] Индалпин был получен путем структурной модификации антигистаминных препаратов.[4]
Он был открыт в 1977 году фармакологами Ле Фуром и Узаном из Pharmuka, небольшой французской фармацевтической фирмы, которые приписывают Барону Шопсину и его коллегам из NYU-Bellevue или Медицинской школы NYU в Нью-Йорке предоставление основы для своей работы. На них особенно повлияла серия «исследований ингибиторов синтеза», проведенных командой Шопсина в начале-середине 1970-х годов, и в частности клинический отчет Шопсина и др. (1976)[8], касающийся быстрого обращения PCPA антидепрессивного ответа на транилципромин у пациентов с депрессией. Это привело к пониманию роли моноаминового нейротрансмиттера серотонина (5-гидрокситриптамина, или 5HT) в терапевтических эффектах доступных трициклических и антидепрессантов класса ИМАО. Исследования привели к широкому признанию серотониновой гипотезы депрессии, что противоречит теориям, пропагандирующим роль норадреналина.
Хотя циталопрам и зимелидин были разработаны в начале 1970-х годов, именно индалпин компании Pharmuka первым вышел на рынок. Барон Шопсин был нанят в качестве консультанта компании Pharmuka на протяжении всего процесса исследований и разработок, который привел к выводу индалпина на рынок во Франции, а затем и по всему миру в 1982 году. После одобрения FDA заявки Pharmuka на проведение клинических исследований нового препарата (IND) с индалпином и виквалином, Шопсин провел и опубликовал первые клинические испытания этих препаратов на амбулаторных пациентах с депрессией в Соединенных Штатах.[9] СИОЗС зимелидин компании Astra был выпущен на рынок в течение года (1983), но следующая партия СИОЗС не стала коммерчески доступной до 1986 года, когда в Бельгии компанией Duphar был выпущен на рынок флувоксамин, за которым последовало одобрение в Соединенных Штатах в том же году. Флуоксетин (Прозак) компании Lilly был одобрен в США в 1987 году.
Между тем, зимелидин был отозван вскоре после его продажи в 1983 году из-за появления синдрома Гийена-Барре, серьезного неврологического заболевания. В связи с сохраняющейся обеспокоенностью среди некоторых стран Общего рынка и групп активистов относительно потенциала СИОЗС вызывать побочные эффекты, а также с сообщениями о связи между индалпином и гематологическими эффектами, которые появились после поглощения Фармуки Роном Пуленком, индалпин был внезапно снят с рынка Роном Пуленком. Ирландский психиатр Дэвид Хили охарактеризовал индалпин как «родившийся не вовремя» в период, когда «индалпин и психиатрия находились под осадой» различных групп интересов в некоторых странах Общего рынка.[5] В соответствии с судьбой индалпина, исследования и разработки были остановлены в отношении двух других производных 4-алкилпиперидина, разработанных Pharmuka, виквалина (агент, высвобождающий серотонин) и пипеквалина (положительный аллостерический модулятор рецептора ГАМКA), оба находившихся на разных стадиях разработки в то время.
В 2010 году пересмотр этого молекулярного мотива дал ингибиторы SERT с наномолярными и субнаномолярными значениями IC50.[10]
Названия
Indalpine — это общее название препарата, а также его международное непатентованное название МНН.[1] Он также был известен под своим кодовым названием LM-5008.[1][11] Препарат продавался под торговой маркой Upstne.[1][11]
Примечания
Примечания
- 1 2 3 4 J. Elks. The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. — Springer, 2014-11-14. — 2063 с. — ISBN 978-1-4757-2085-3.
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9
- 1 2 3 4
- 1 2 3 4 5 6 Let Them Eat Prozac' - Introduction: The SSRI Issues.
- 1 2 3 4
- Claude Gueremy, Francois Audiau, Alain Champseix, Andre Uzan, Gerard Le Fur, Jean Rataud. 3-(4-Piperidinylalkyl)indoles, selective inhibitors of neuronal 5-hydroxytryptamine uptake (англ.) // Journal of Medicinal Chemistry. — 1980-12. — Vol. 23, iss. 12. — P. 1306–1310. — ISSN 0022-2623. — doi:10.1021/jm00186a005.
- Georg Thieme Verlag KG. Indalpine // Pharmaceutical Substances.
- Parachlorophenylalanine reversal of tranylcypromine effects in depressed patients . jamanetwork.com. doi:10.1001/archpsyc.1976.01770070041003. Дата обращения: 9 ноября 2024.
-
- Lawrence R. Marcin, Ronald J. Mattson, Qi Gao, Dedong Wu, Thaddeus F. Molski, Gail K. Mattson, Nicholas J. Lodge. Synthesis and hSERT activity of homotryptamine analogs. Part 6: [3+2 dipolar cycloaddition of 3-vinylindoles] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. — 2010-02-01. — Т. 20, вып. 3. — С. 1027–1030. — ISSN 0960-894X. — doi:10.1016/j.bmcl.2009.12.043.
- 1 2
|
|