В октябре 1571 года после смерти своего отца Ходзё Удзимаса унаследовал обширные родовые владения клана Го-Ходзё в регионе Канто с центром в замке Одавара.
Участвовал во многих сражениях, укрепляя позиции своего клана. В 1590 году отказался от титула в пользу своего сына Ходзё Удзинао.
В 1590 году японский правитель Тоётоми Хидэёси предпринял большой карательный поход на владения рода Го-Ходзё в Канто. В мае 1590 года 200-тысячная армия осадила замок Одавара, столицу клана Ходзё. Город оборонял 30-тысячный гарнизон. Осада продолжалась три месяца. 4 августа1590 года замок Одавара капитулировал по приказу даймё Ходзё Удзимаса, который понимал, что ему никогда не выстоять против такой огромной армии. Также были захвачены замки Хатигата, Симода, Оси и Куноэ.
10 августа1590 года даймё Ходзё Удзимаса вместе со своим младшим братом Ходзё Удзитэру совершил ритуальное самоубийство (сэппуку).