Эрмосо — воспитанник клуба «Реал Мадрид». С 2014 года Марио начал выступать за молодёжные и юношеские команды «сливочных». Летом 2015 года Эрмосо для получения игровой практики на правах аренды перешёл в «Реал Вальядолид»[2]. 22 августа в матче против «Кордовы» он дебютировал в Сегунде[3]. После окончания аренды он вернулся в столицу, где сезон отыграл за «Реал Мадрид Кастилья».
Летом 2017 года Эрмосо перешёл в «Эспаньол»[4]. 9 сентября в матче «Барселоны» он дебютировал в Ла Лиге[5]. 28 января 2018 года в поединке против «Леганеса» Марио забил свой первый гол за «Эспаньол»[6].
18 июля 2019 года Эрмосо подписал пятилетний контракт с «Атлетико Мадрид» на 25 миллионов евро плюс 4 миллиона евро в качестве бонусов. «Эспаньол» также сохранил 20 % от будущей продажи игрока, при этом половина суммы была выплачена «Реалу»[7]. 18 августа Марио дебютировал в лиге, отыграв 28 минут в матче против «Хетафе» (1:0)[8].
2 сентября 2024 года присоединился к итальянскому клубу «Рома»[9].