Диазирины — класс органических полиазотистых гетероциклических соединений, содержащих трёхчленный цикл с включёнными в него двумя атомами азота, между которыми имеется двойная связь, образуя циклопропеноподобное кольцо[1], 3H-диазирин (>CN2). Существует два структурных изомера диазирина: 1H-диазирин с двойной связью HC=N нестабилен и перестраивается в таутомерную форму 3H-диазирин с двойной связью между атомами азота. Они изомерныдиазометановым группам (>C=N=N) и, подобно им, могут служить прекурсорамикарбенов за счёт потери молекулы азота N2. Например, облучение диазиринов ультрафиолетовым светом приводит к встраиванию карбена в различные связи CH, NH и OH[1][2]. Диазирины набирают популярность в качестве небольших фотореактивных сшивающих реагентов[3]. Они часто используются в исследованиях фотоаффинного мечения для наблюдения за различными взаимодействиями, включая взаимодействия лиганд-рецептор, лиганд-фермент, белок-белок и белок-нуклеиновая кислота[1][4].
Как правило, схемы синтеза, которые начинаются с кетонов (C=O), включают превращение кетона с желаемыми заместителями в диазиридины (CN2H2). Затем эти диазиридины окисляются с образованием желаемых диазиринов.
Диазиридины можно получить из кетонов путём оксимации с последующим тозилированием (или мезилированием) и, далее, обработкой аммиаком (NH3). Обычно реакции оксимации осуществляются путём взаимодействия кетона с хлоридом гидроксиламмония (NH3OH-Cl+) при нагревании в присутствии такого основания, как пиридин[5][6]. Последующее тозилирование или мезилирование альфа-замещённого кислорода тозил- или мезилхлоридом в присутствии основания дает тозил- или мезилоксим[7]. Окончательная обработка тозила или мезилоксима аммиаком дает диазиридин[2][4][7][8].
Диазиридины также можно получать непосредственно реакцией кетонов с аммиаком в присутствии аминирующего агента, такого как монохлорамин или гидроксиламин О-сульфоновой кислоты[9].
Дегидрирование (окисление) полученных диазиридинов можно проводить оксидом ртути (II), щелочным раствором перманганата или кислым раствором бихромата[10] (и аналогичную ей реакцию окисления Джонсона[англ.][11]). Очень часто используют оксид серебра[10][12][13], но также можно использовать окисление йодом и триэтиламином, оксалилхлоридом[7] или даже электрохимическое окисление на платиново-титановом аноде[14]. В зависимости от растворимости исходного и конечного продукта реакцию проводят в водном или эфирном растворе[10].
Синтез по реакции Грэма
Альтернативно, диазирины могут быть получены в одноступенчатом процессе с использованием реакции Грэма[англ.], начиная с амидинов[15]. В результате этой реакции получается галогенированный диазирин, галоген которого может быть вытеснен различными нуклеофильными реагентами[16].
Реакция Грэма как метод синтеза диазирина, где X = Cl или Br
Реакция обмена заместителя в диазерине
З-Алкилдиазирины
Для синтеза 3-алкилдиазиринов нет соответствующих насыщенных трехчленных циклов. Их получение связано всегда с дополнительным образованием пятичленного кольца в условиях кислотного гидролиза. Группа N—С—N в трехчленном цикле значительно стабильнее, чем аналогичная группа в пятичленном цикле. Поэтому пятичленное кольцо можно гидролитически расщепить, не затрагивая диазиридиновый цикл[10]:
На основе метода синтеза 3-алкилдиазиринов был впервые получен простейший представитель ряда циклодиазометан. При взаимодействии формальдегида с аммиаком и хлорамином при последующей конденсации диазирина с формальдегидом вместо ожидаемого бицикла (H2CN2H2) образуется высокомолекулярный нелетучий продукт, при окислении которого бихроматом в серной кислоте получают диазирин с выходом 50%[10].
Известны случаи взрывов при работе с низкомолекулярными диазиринами при попытке их выделить[10].
Синтез изтрет-октилазометина
Описаны синтезы самого диазирина из трет-октилазометина и дифторамина или дихлорамина, при этом в случае фтора или хлора реакции идут по разным механизмам и в разных условиях. В случае фтора предполагают промежуточное образование фторнитрена :NF[10]:
В случае хлора качестве промежуточных стадий предполагалось образование дихлорированного метилендиамина H2C(NCl2)(NH—трет-октил) и N-хлорированного диазиридина[10]:
Выход конечного продукта увеличивается втрое (с 26 % до 78) в случае использования в качестве исходного соединения 2,2-диаминогексафторпропана в щелочном растворе гипохлорита. Реакция проходит по аналогичному механизму с метилендиамином[10].
В общем случае температуры кипения диазиринов ниже, чем у исходных кетонов, что объясняется меньшей полярностью диазиринов. По запаху они так же сходны с этими кетонами. Простые диазирины смешиваются со всеми органическими растворителями, но не с водой. Оксидиазирины относительно хорошо растворимы в воде. Некоторые галогенозамещённые диазирины очень взрывчаты, что осложняет работу с ними[10].
Химические свойства
Диазирины неожиданно оказались гораздо более стабильными соединениями, чем изомерные им диазоалканы. Диазирины не расщепляются при действии растворов кислот разбавленных и средний концентраций и щелочей при 20о и довольно устойчивы при нагревании до 100°[18].
Реакции, в которые вступают диазирины, можно разделить на несколько типов: реакции с сохранением, раскрытием и расширением цикла.
Реакции с сохранением трёхчленного цикла
Поскольку диазириновая группа нечувствительна к химическим воздействиям, можно осуществлять превращения функциональных групп, не затрагивая трёхчленного диазиринового кольца. Реакции функциональных групп, достаточно далеко удалённых от диазириновой группы, протекают без осложнений[10].
Например оксадиазирин при действии 3,5-динитробензоилхлорида дает кристаллический динитробензоат. При щелочном гидролизе регенерируется оксидиазирин[10]:
Или реакция образования З-метил-З-винилдиазирина. При кватернизации диазирина йодистым метилом и последующем элиминировании по Гофману диазириновая группа остаётся незатронутой. Отщепление амина от четвертичного основания протекает уже при температуре водяной бани[10]:
Диазиминовый цикл сохраняется и при озонировании образовавшегося винилдиазирина при температуре сухого льда и дальнейшем восстановлении получившейся гидроперекиси триэтилфисфитом[10].
Непосредственное восстановление амальгамой натрия:
Если с электрофильным реагентам (такие, как кислоты) диазирины реагируют в жёстких условиях, то с нуклеофильными, такими, как реактивы Гриньяра или металлоорганические соединения, реагируют значительно легче. Взаимодействием с нуклеофильными реагентами могут быть получены замещённые диазиридины[10]:
Реакции с раскрытием цикла
Реакции происходят только под действием сильных кислот:
При этом оксидиазирины (соединения с OH-группой на соседнем от углерода диазиринового гетероцикла) разлагаются заметно легче и предполагается механизм протонирования кислорода, смещение электронной плотности и дальнейшее раскрытие гетероцикла с отщеплением азота.
С протонирования кислорода, но по более сложному предполагаемому механизму проходит и реакция кислотного расщепления -кетопентаметилендиазирина, которая в итоге приводит с сужению связанного шестиатомного цикла[10]:
Фотолиз диазиринов активно изучался сразу после их открытия. При облучении ультрафиолетовым светом диазирины образуют реакционноспособные карбеновые соединения. Общий механизм фотолиза можно представить в виде схемы[10]:
Соотношение первичных продуктов фотолиза с продуктами дальнейших реакций очень сильно зависит от давления — при повышении давления получившейся молекуле проще отдать повышенную колебательную энергию сторонней частице и, таким образом, стабилизироваться. И наоборот — при понижении давления время жизни как самих карбенов, так и энергонасыщенных продуктов реакции сильно повышается и они могут вступать в дальнейшие реакции как между собой, так и внутренние перегруппировки, раскрытия циклов, отщепления водорода и прочие вторичные реакции. В случае получения первичных стабильных продуктов реакции лишняя энергия чаще всего уносится отщепляющейся молекулой азота[10]. В тоже время температура практически не влияет на соотношение продуктов реакции и идёт почти полностью через отщепление азота (некоторых опытах были обнаружены лишь следы азотсодержащих побочных продуктов)[10].
Особый случай представляет фоторасщепление самого диазирина H2CN2 — образующийся карбен не имеет возможности для внутримолекулярной стабилизации и в отсутствие
других реагентов взаимодействует с самим диазирином, образуя в качестве основных продуктов этилен и азот, но как побочные также метан, этан и пропилен[10]. Однако в особых условиях — на матрице из твёрдого азота при 20 K — образуется диазометан. Исследования с использованием меченных атомов показало, что и в этом случае происходит отщепление азота гетероцикла и последующее его присоединение из азота матрицы[18]. Частичное образование диазометана наблюдается и при фотолизе в газовой фазе, в этом случае было показано, что фотоактивированный диазирин может не только сразу расщепиться на азот и карбен, но и превращаться в возбуждённый диазометан, который может потерять свою избыточную энергию при столкновениях[10].
Реакция с раскрытием цикла с образованием линейного диазосоединения происходит при фотолизе пентаметилендиазирина в жидкой фазе, где наряду с углеводородами, возникающими и при фотолизе в газовой фазе, с выходом 15—20 % был получен азин циклагексанона и доказано промужуточное образование диазоциклоценсана[10]:
Карбен может существовать в синглетной форме, в которой два свободных электрона занимают одну и ту же орбиталь, или в триплетной форме, с двумя неспаренными электронами на разных орбиталях.
Заместители в диазирине влияют на то, какие формы карбена образуются при облучении и последующем фотолитическом расщеплении. Заместители диазирина, которые являются электронодонорными по своей природе, могут отдавать электронную плотность пустой р-орбитали образующегося карбена, и могут стабилизировать синглетное состояние. Например, фенилдиазирин продуцирует фенилкарбен в синглетном карбеновом состоянии[19], тогда как 3-хлор-3-[(4-нитрофенил)]диазирин или трифторметилфенилдиазирин продуцируют соответствующие триплетные карбеновые продукты[20][21]:
Электронодонорные заместители также могут способствовать фотоизомеризации до линейного диазосоединения[22], а не синглетного карбена, и такие соединения неблагоприятны для использования в биологических анализах[23]. С другой стороны, трифторарилдиазирины, в частности, проявляют благоприятную стабильность и фотолитические свойства[23] и наиболее часто используются в биологических приложениях[2]. Карбены, полученные из диазиринов, быстро реагируют с молекулами воды[24], и, следовательно, выходы для анализов фотореактивного сшивания часто низкие. Тем не менее, поскольку это сводит к минимуму неспецифическую маркировку, в этом и преимущество использования диазиринов.
Термическое разложение происходит так же с образованием карбенов и отщеплением азота[10]:
Но если в случае шестичленного цикла в примере с пентаметилендиазирином получается единственный продукт, то при увеличении цикла на одно звено, наряду с циклогептеном, становится возможным и образование норкарана[10]:
Если характер разложения линейных диазосоединений сильно зависит от растворителя, и уже в спиртах тип реакции меняется от карбенового к ионному, то разложение диазиринов не зависит от растворителя. Так разложение изопропилдиазирина в нитробензоле, сквалане или бензиловом спирте дает олефин и производное циклопропана в одинаковом количественном соотношении. То же относится к разложению трет-бутилдиазирина[10].
Термическое разложение оксидиазиринов, вероятно, протекает через промежуточное образование оксикарбенов, причем оксикарбены другими путями не были получены[10]:
С получением иных продуктов реакции проходит термическое разложение дифтордиазирина[10]:
Она идёт через образование дифторкарбена и многие из таких реакций играют важную роль в химий перфторзамещённых соединений[10].
В целом, результат фотолиза диазиринов всегда значительно отличается от результата термического разложения[10].
Реакции с расширением цикла
Реакции с расширением цикла возможны только для соединений с кратными связями.
