Меню
Главная
Случайная статья
Настройки
|
Фенитоин — противоэпилептическое лекарственное средство из группы производных гидантоина, оказывает противосудорожное действие без выраженного снотворного эффекта, также используется как антиаритмическое средство и мышечный релаксант.
Механизм лечебного действия фенитоина полностью не ясен, предполагается, что он обусловлен стабилизацией нейрональных мембран тела нервной клетки, аксонов и в области синапса и вследствие этого — ограничением распространения нейронального возбуждения и судорожной активности.
Эффективность препарата клинически апробирована, фенитоин входит в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения[1], а также в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, утверждённый распоряжением Правительства Российской Федерации от 07.12.2011 № 2199-р.[2]
Для фенитоина характерна нелинейная фармакокинетика и узкий терапевтический диапазон, часто приводящие к возникновению дозозависимых побочных эффектов (нистагм, атаксия, дискинезия, когнитивные расстройства) как в начале лечения, так и в последующем (по причине накопления препарата)[3].
В начале XXI века показания к применению фенитоина ограничены в связи с его высокой токсичностью, в частности негативным действием на когнитивные функции[4]:10.
Содержание
Свойства
Фенитоин является производным гидантоина, близкого по химической структуре к барбитуровой кислоте.
В готовых лекарственных формах используется смесь 5,5-дифенилгидантоина и гидрокарбоната натрия (в соотношении 85:15), по физическим свойствам — белый кристаллический порошок, практически нерастворим в воде, растворим в 1 % растворах едких щёлочей.
История
В 1908 году немецкий химик Генрих Блиц синтезировал дифенилгидантоин (фенитоин), а в 1937 году врачи Putnam и Merritt обнаружили возможность применения фенитоина при лечении эпилепсии[5][6]. Препарат оказался эффективнее фенобарбитала и не обладал угнетающим действием на мозг.
С самого начала использования фенитоина появились сведения о том, что он обладает не только противосудорожными свойствами. Были опубликованы сообщения о выраженном улучшении личностных свойств[источник не указан 852 дня], настроения, эмоциональной стабильности и появлении чувства комфорта у пациентов, принимавших препарат. Фенитоин также показал способность оказывать лечебное действие на другие проявления нарушения функции организма, особенно если они сочетались с изменениями биоэлектрической активности мозга на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). Однако использование фенитоина в этих лечебных целях весьма ограничено из-за значительного количества побочных эффектов, включая гепато- и нефротоксичность, и несовместимостью со многими другими лекарственными средствами.
Фармакологическое действие
Фенитоин эффективен в лечении многих типов эпилепсии и около 50 других заболеваний, что подтверждается более чем 10000
Фенитоин нормализует изменённую биоэлектрическую активность
Фенитоин влияет на активный и пассивный транспорт ионов натрия и кальция через клеточные и субклеточные мембраны нервных клеток. Уменьшает уровень натрия в нейроне, снижает его поступление, блокируя Na+/K+-АТФазу мозга, и облегчает активный транспорт натрия из клетки. Фенитоин изменяет кальций-фосфолипидное взаимодействие в клеточной мембране и уменьшает активный внутриклеточный транспорт кальция, тормозит выброс нейромедиаторных аминокислот (глутамата, аспартата) из нервных окончаний, чем обеспечивает противосудорожный эффект. Фенитоин обладает способностью подавлять глутаматные рецепторы.
При пероральном применении эффект появляется в течение одного часа, при внутривенном — в течение нескольких минут. В терапевтических дозах обладает успокаивающим эффектом, но не «загружает» пациента. Оказывает тонизирующее действие, но не является психостимулятором. Не вызывает физического и психического привыкания.
Фармакокинетика
При приёме внутрь всасывается с разной скоростью. Пик концентрации в плазме крови наблюдается через 3—12 ч. После всасывания быстро распределяется в разных органах и тканях, в том числе в тканях мозга. Менее 5 % выделяется с мочой в неизменённом виде, остальное количество метаболизируется ферментами печени. Основной метаболит (производное параоксифенила) неактивен, выделяется с желчью, а также с мочой в виде глюкуронида.
Устойчивая же его концентрация в крови устанавливается на 5—14 день. Лечебный эффект появляется при концентрации фенитоина в плазме крови 5—20 мг/л.
Фенитоину присуща нелинейная фармакокинетика — отсутствие прямой зависимости между дозой препарата и его концентрацией в плазме крови, и потому даже небольшое повышение дозы может приводить к значительному и непредсказуемому повышению концентрации фенитоина в плазме крови и возникновению дозозависимых побочных действий[4]:18.
Для фенитоина характерна высокая степень связывания с белками плазмы крови (альбумином) — 69—96%. Переносимость фенитоина ухудшается при снижении уровня альбумина в крови, так как повышение свободной фракции препарата в крови влечёт за собой появление побочных эффектов, даже если доза препарата не изменяется. Поэтому данный препарат нужно назначать с осторожностью при состояниях, сопровождающихся гипоальбуминемией, — в частности, при нарушении функции печени и почек; на фоне терапии фенитоином не следует допускать голодания. Во время терапии желательно контролировать содержание альбумина в крови. К причинам гипоальбуминении относятся голодание, нарушение функции печени и почек, одновременное применение других препаратов, активно связывающихся с белками: препараты могут вытеснять друг друга из связей с белками[4]:20.
Однако повышение дозы противоэпилептического препарата может привести к увеличению концентрации свободного вещества в плазме крови даже при нормальном уровне альбумина: отмечалось, что по мере увеличения концентрации препарата в крови процент его связывания с белками снижается. Такое возрастание уровня свободного (не связанного) препарата в плазме может приводить к развитию интоксикации, дозозависимых побочных эффектов[4]:20.
Показания
|
|