Политано — воспитанник клуба «Рома» из своего родного города. Летом 2012 года для получения игровой практики Маттео на правах аренды перешёл в «Перуджу». 5 августа в поединке Кубка Италии против «Барлетты» Политано дебютировал за новую команду[2]. 3 сентября в матче против «Беневенто» он дебютировал в итальянской Серии B[3]. 9 сентября в поединке против «Барлетты» Маттео забил свой первый гол за «Перуджу»[4]. По окончании аренды «Рома» продала Политано в «Пескару» за 500 тыс. евро. 8 сентября 2013 года в матче против «Кротоне» он дебютировал за новый клуб в чемпионате[5]. 30 сентября в поединке против «Чезены» Политано забил свой первый гол за «Пескару»[6].
Летом 2018 года Маттео перешёл в «Интернационале» на правах аренды до конца сезона 2019/20 с возможностью последующего выкупа. В матче против своей предыдущей команды «Сассуоло» он дебютировал за новый клуб.