Меню
Главная
Случайная статья
Настройки
|
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) — фармакотерапевтическая группа антидепрессантов третьего поколения, предназначенных для лечения тревожных расстройств и депрессии. СИОЗС являются современной и сравнительно легко переносимой группой антидепрессантов[1]:40—41. В отличие от трициклических антидепрессантов (ТЦА), СИОЗС значительно менее свойственны антихолинергические (холинолитические) побочные эффекты, редко возникает ортостатическая гипотензия и седация[2]; риск кардиотоксического действия при передозировке значительно ниже[3]. Сегодня препараты этой группы назначаются чаще всего[4] во многих странах[5].
СИОЗС относятся к антидепрессантам первого ряда и могут быть рекомендованы для применения в общемедицинской практике[6]. Они легко могут применяться в амбулаторных условиях. Препараты этой группы можно использовать у пациентов с противопоказаниями к применению трициклических антидепрессантов (нарушение сердечного ритма, закрытоугольная глаукома и др.)[7].
Наиболее частыми побочными эффектами СИОЗС являются такие нарушения желудочно-кишечного тракта, как тошнота, рвота. Другие частые побочные явления — беспокойство, тревога, бессонница, реже повышенная сонливость[7], а также сексуальные нарушения (эректильная дисфункция, аноргазмия[8], задержка эякуляции и проч.[9]).
Содержание
Показания
Основное показание для использования СИОЗС — большое депрессивное расстройство. Лекарства этого класса часто также выписываются при тревожном неврозе, социальных фобиях, паническом расстройстве, обсессивно-компульсивном расстройстве, расстройствах приёма пищи, хронических болях, иногда при посттравматическом стрессовом расстройстве. В редких случаях выписываются при деперсонализационном расстройстве, но с малым успехом[10].
СИОЗС также применяются при булимии, ожирении, синдроме предменструального напряжения, пограничном расстройстве личности, хроническом болевом синдроме, злоупотреблении алкоголем[7].
Депрессия
Согласно данным двух метаанализов, опубликованным в 2008 и 2010, эффективность СИОЗС при лечении депрессии в значительной мере зависит от степени её тяжести[11][12]. Различия в действии плацебо и представителей группы СИОЗС оказались клинически значимыми лишь при очень тяжёлой депрессии, их эффект при депрессивных эпизодах лёгкой и средней степени был мал или вовсе отсутствовал по сравнению с плацебо[11][12].
Во втором из этих исследований использовались данные всех клинических испытаний, предоставленных FDA (Управлению по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов в США, англ. Food and Drug Administration) для лицензирования таких препаратов, как пароксетин, флуоксетин, сертралин и циталопрам. Чтобы избежать систематических ошибок, учитывались данные не только опубликованных исследований, но и неопубликованных[12]. Связь между степенью тяжести и эффективностью объясняют уменьшением эффекта плацебо у больных с тяжёлой депрессией, а не увеличением эффекта препарата[12][13][14][15].
Некоторые исследователи ставят под сомнение статистическую основу данного исследования, предполагая, что в нём недооценивается размер эффекта антидепрессантов[16][17]. Хотя даже после повторного анализа было обнаружено, что действие этих антидепрессантов всё ещё ниже пороговых значений NICE при объединении всех результатов (конкретно пароксетин проходит пороговые значения)[17].
Ещё в 1950-х годах при проведении контролируемых исследований антидепрессантов для лечения широкого спектра медицинских, и в частности психических расстройств, было описано явление, при котором пациенты с большей степенью тяжести депрессии испытывали значительно большее клиническое улучшение, чем при менее тяжёлой депрессии[11]. Эффективность антидепрессантов была доказана преимущественно на основе тех исследований, которые включали лиц с наиболее тяжёлыми депрессивными расстройствами[11].
Российские исследователи оценивают эффективность СИОЗС при депрессиях той или иной степени тяжести иначе. В частности, высказывалось мнение, что при лёгких и средних депрессиях СИОЗС сравнимы по эффективности с трициклическими антидепрессантами, но при тяжёлых депрессиях проявляют значительно меньшую эффективность по сравнению с ТЦА[18]:29. Утверждается, что препараты из группы СИОЗС в большей степени показаны при амбулаторных депрессиях с сопутствующей невротической (обсессивно-фобической и тревожно-фобической) симптоматикой, а ТЦА предпочтительней при больших депрессиях[19].
Между тем осуществлённые на Западе обзоры клинических исследований и метаанализы в основном показывают, что СИОЗС не отличаются от ТЦА в отношении их эффективности при депрессии[20][21][22][23]. Один метаанализ, впрочем, показал, что трициклические антидепрессанты могут быть несколько эффективнее, чем СИОЗС, у госпитализированных пациентов и при лечении тяжёлой депрессии, но другой метаанализ, охвативший меньшее количество РКИ, которые применяли другую методологию, продемонстрировал, что между эффектом ТЦА и СИОЗС не обнаружено разницы, достигающей уровня статистической достоверности[24]. В исследованиях не выявлено также разницы в эффективности между различными представителями группы СИОЗС[20].
Существуют, однако, и данные, согласно которым антидепрессанты группы СИОЗСН (венлафаксин, милнаципран и дулоксетин) более эффективны, чем СИОЗС, а по другим данным — столь же эффективны, как ТЦА. Таким образом, результаты сравнения эффективности различных групп антидепрессантов в клинических исследованиях противоречивы[25].
Терапевтический эффект СИОЗС развивается медленно: чаще всего он формируется к концу 2—5-й недели терапии, а при применении циталопрама и пароксетина — через 12—14 дней их приёма[26]. В некоторых случаях терапевтическое действие при приёме СИОЗС развивается лишь через 6—8 недель приёма препарата[3]. В отличие от трициклических антидепрессантов, преимущество СИОЗС заключается в том, что они назначаются сразу в терапевтически эффективной дозировке и не требуют постепенного её наращивания[27].
СИОЗС (за исключением флуоксетина) не показали эффективности при лечении депрессии у детей и подростков[28].
СИОЗС могут быть эффективны в том числе и тогда, когда применение трициклических антидепрессантов не дало результатов при терапии депрессий[7]. Клинически показано, что при этом замена ТЦА на СИОЗС даёт улучшение в 30—50 % случаев. Кроме того, антидепрессанты, относящиеся к группе СИОЗС, в силу различия своего действия в отношении нейротрансмиттерных систем могут быть взаимозаменяемы, то есть после неудачной терапии одним из препаратов СИОЗС не исключена попытка использования другого препарата из этой же группы[18]:39.
С другой стороны, трициклические антидепрессанты тоже могут назначаться в качестве второго шага при неэффективности ранее назначенных СИОЗС[18]:39, как и представители других групп антидепрессантов (например, СИОЗСН или бупропион)[29].
При неэффективности предыдущих шагов в качестве третьего шага назначается комбинация двух антидепрессантов (к примеру, ТЦА и СИОЗС — хотя в сочетании эти препараты должны применяться с осторожностью из-за возможности развития опасных побочных действий)[18]:40—42. Существуют и другие методы преодоления резистентности — например, аугментация: добавление к ТЦА или СИОЗС препарата, не являющегося антидепрессантом, но способного при таком сочетании усилить антидепрессивный эффект[18]:43—48.
Список лекарств и химические формулы
Наиболее распространённые препараты: флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, циталопрам, эсциталопрам.
Другие: дапоксетин[англ.], панурамин[англ.], индалпин, фемоксетин[англ.], зимелидин, церикламин[англ.].
| Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
|
|
Циталопрам
|
Дапоксетин
|
Эсциталопрам
|
Флуоксетин
|
Флувоксамин
|
Панурамин
|
|
|
|
Индалпин
|
Пароксетин
|
Фемоксетин
|
Сертралин
|
Зимелидин
|
Церикламин
|
Механизм действия и различия
Механизм антидепрессивного действия СИОЗС — блокирование обратного захвата (реаптейка) серотонина выделяющими его нейронами, что приводит к увеличению количества серотонина в синаптической щели. Согласно классической моноаминовой гипотезе возникновения депрессии (вернее, её разновидности — серотониновой гипотезе, которая получила распространение наряду с норадреналиновой[30]), считалось, что в основе развития депрессии лежит дефицит нейромедиатора серотонина, который может быть устранён с помощью антидепрессантов этой группы[31]. Однако серотониновая гипотеза подвергается критике[32][33], а в 2022 году вышел крупный обзор, который охватил ряд обобщающих исследований и показал, что доказательства связи между уровнем серотонина и депрессией отсутствуют[34] (см. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина#Критика).
С воздействием на серотониновые рецепторы нередко связывают такие эффекты СИОЗС, как снижение витальной тоски, тревоги, фобий, аппетита, лёгкий анальгетический эффект, при том что изменение уровня норадреналина и дофамина, характерное для антидепрессантов некоторых других групп, сопровождается несколько иными эффектами: снижением психомоторной заторможенности и психомоторной активацией[35].
В то же время в основном именно с усилением серотонинергической активности связаны и побочные эффекты СИОЗС. Серотониновые рецепторы широко представлены не только в ЦНС и периферической нервной системе, но и в гладкой мускулатуре бронхов, желудочно-кишечной системе, стенках сосудов и др.[35] Стимуляция серотониновых рецепторов обуславливает желудочно-кишечные, сексуальные нарушения, а при длительном лечении препаратами СИОЗС — риск возникновения кровотечений[19]. Возможность экстрапирамидных двигательных расстройств обусловлена снижением дофаминергической передачи вследствие повышения уровня серотонина при приёме СИОЗС[36][37], так как серотонин и дофамин в ряде структур головного мозга находятся в реципрокных (антагонистических) отношениях[38].
Несмотря на то, что все препараты группы СИОЗС блокируют обратный захват серотонина, они различаются по селективности (то есть избирательности действия на серотониновые рецепторы) и степени мощности этого эффекта[4].
По мере накопления данных о механизмах действия и клинических эффектах СИОЗС стало очевидным, что, кроме ингибирования обратного захвата серотонина, эти антидепрессанты имеют и другие, так называемые вторичные фармакологические свойства. В частности, они могут ингибировать обратный захват норадреналина и дофамина, оказывать прямое стимулирующее действие на серотониновые рецепторы подтипа 5-HT2С, ингибировать мускариновые холинорецепторы. Каждый из СИОЗС обладает своим, индивидуальным набором этих вторичных фармакологических свойств. Именно вторичные фармакологические свойства, по мнению ряда ведущих исследователей, отличают один СИОЗС от другого[31].
Так, флуоксетин, помимо блокирования реаптейка серотонина (основное действие), блокирует и обратный захват норадреналина, прямым образом стимулирует 5-HT2С[31]. Сертралин является слабым ингибитором обратного захвата дофамина. Флувоксамин имеет некоторую активность по отношению к сигма-рецепторам, однако функции последних мало изучены[39]. У циталопрама вторичные фармакологические свойства отсутствуют, что позволяет считать его наиболее типичным представителем группы СИОЗС[31].
До появления эсциталопрама циталопрам считался наиболее селективным из всех СИОЗС[2]. Циталопрам представляет собой рацемическую смесь стереоизомеров S-циталопрама и R-циталопрама. По силе ингибирования обратного захвата серотонина эсциталопрам (S-циталопрам) в 100 раз превосходит R-циталопрам[2][40], поэтому S-изомер практически полностью обусловливает эффект ингибирования обратного захвата серотонина циталопрама[40]. Применение эсциталопрама приводит к большему увеличению содержания серотонина в мозге, чем использование циталопрама[40]. Эсциталопрам несколько лучше переносится по сравнению с другими СИОЗС, за исключением сертралина[2].
Пароксетин является наиболее мощным ингибитором обратного захвата серотонина из всех СИОЗС[41]. Обладает также сродством к норадреналиновым, дофаминовым, гистаминовым и мускариновым ацетилхолиновым рецепторам[42], к альфа1-, альфа2- и бета-адренергическим рецепторам[43].
Наличие у пароксетина холинолитического эффекта (воздействия на ацетилхолиновые рецепторы) приводит к тому, что при его приёме происходит быстрая редукция тревоги и бессонницы, при этом слабее проявляется свойственный группе СИОЗС первоначальный активирующий эффект, менее выражены такие побочные эффекты, как рвота или понос. Соответственно, данный антидепрессант может оказаться предпочтительным при лечении тревожно-фобических нарушений, тревожных депрессий, но будет хуже переноситься, если в структуре депрессивного расстройства присутствует выраженное психическое и двигательное торможение[31].
Кроме того, холинолитические свойства пароксетина потенциально сопряжены с развитием запоров, увеличением массы тела, сухостью во рту, задержкой мочи, сексуальными нарушениями, а также возможностью синдрома отмены — побочные эффекты, которые в меньшей степени присущи другим антидепрессантам этой группы[31].
Как и сертралин, пароксетин в относительно высоких дозах ингибирует обратный захват дофамина, что способствует усилению антидепрессивного эффекта. Однако, в то время как с влиянием на обратный захват дофамина связывают благоприятное действие сертралина на когнитивные функции, пароксетин, напротив, может вызывать когнитивные нарушения. По-видимому, это обусловлено его достаточно выраженными холинолитическими свойствами и более слабым влиянием на дофаминовые рецепторы по сравнению с сертралином. Пароксетину свойствен выраженный седативный эффект[44].
Что же касается флуоксетина, обладающего свойством напрямую стимулировать 5-HT2С-рецепторы, то при его приёме более выражен первоначальный активирующий эффект СИОЗС. При этом возможно усиление тревоги, нарушения сна, угнетение аппетита, снижение массы тела[31].
Флуоксетин предпочтителен при лечении депрессий, протекающих с моторной заторможенностью и гиперсомнией, он также может оказаться эффективнее других СИОЗС при булимии и переедании. В то же время он может плохо переноситься пациентами с психомоторным возбуждением, с тревогой и бессонницей — такого рода симптоматику он способен усугублять[31].
Побочные эффекты циталопрама более предсказуемы, поскольку обусловлены только общими для СИОЗС серотонинергическими механизмами. Соответственно возникает возможность назначать этот антидепрессант в ситуациях, предъявляющих повышенные требования к безопасности и переносимости[31].
Фармакокинетика
Биотрансформация СИОЗС происходит в печени, а их метаболиты выводятся через почки. Поэтому серьёзные нарушения функций этих органов являются противопоказаниями для применения данных препаратов[7].
Пароксетин и флувоксамин метаболизируются до неактивных веществ. Флуоксетин на пути N-метилирования метаболизируется до норфлуоксетина, сертралин метаболизируется до дезметилсертралина, а циталопрам — до дезметилциталопрама. Эти метаболиты тоже блокируют захват серотонина[7].
Скорость выведения из организма отдельных препаратов этой группы различна. Большинство СИОЗС имеют длительный период полувыведения (не менее суток), позволяющий применять их один раз в день. Исключение составляет флувоксамин: его следует принимать два раза в сутки[44]. Период полувыведения у флувоксамина составляет 15 ч.[7]
Наиболее продолжительный период полувыведения у флуоксетина[7], он составляет 1—3 сут после однократного применения и 4—6 сут после достижения равновесной концентрации. Период полувыведения его активного метаболита норфлуоксетина составляет 4—16 сут; препарат выводится в виде норфлуоксетина в течение 1 нед[45]. При таком периоде полувыведения необходимо несколько недель для достижения устойчивой концентрации и такой же период для полного выведения препарата из организма после прекращения его приёма. Поэтому максимальный клинический эффект флуоксетина может проявиться через несколько недель после начала его приёма и сохраняться продолжительное время после его отмены[27].
Длительный период полувыведения обусловливает меньший риск развития синдрома отмены в случае резкого прекращения приёма флуоксетина[44].
Побочные эффекты флуоксетина могут сохраняться в течение более длительного времени, чем у других СИОЗС, риск развития серотонинового синдрома на фоне лекарственных взаимодействий также выше. Кроме того, фармакокинетика флуоксетина носит нелинейный характер, и повышение его дозы приводит к непропорциональному повышению уровня препарата в крови[44] (как и повышение дозы пароксетина, который тоже имеет нелинейную фармакокинетику[27]), соответственно к непропорционально выраженному клиническому действию и таким же непропорционально выраженным проявлениям побочных эффектов[27].
Флувоксамину присуща слабо выраженная нелинейная фармакокинетика, а циталопрам и сертралин отличаются линейной фармакокинетикой[27].
На уровень концентрации пароксетина (и, возможно, флуоксетина) в большей степени, чем у других СИОЗС, влияет возраст больного. У пациентов старше 65 лет, соматически благополучных, уровень его концентрации может быть на 50—100 % выше, чем у пациентов более молодого возраста. Возрастные отличия в уровнях концентрации различных СИОЗС имеют большое значение, так как пациенты пожилого возраста часто принимают комплексные медикаментозные назначения, а действие СИОЗС на определённые энзимы системы цитохром P450 зависит от концентрации препарата[27].
Уровень концентрации флувоксамина в крови не зависит от возрастных особенностей пациента, однако у женщин концентрация этого препарата всегда на 40—50 % выше, чем у мужчин. Уровень концентрации сертралина у мужчин юношеского возраста на 35 % ниже, чем у молодых женщин и людей пожилого возраста[27].
При терапевтических концентрациях СИОЗС в крови не существует чёткой корреляции между дозировкой препарата и клинической реакцией, то есть наращивание дозировки препарата не влияет существенно на его лечебный эффект. Поэтому лекарственный мониторинг (измерение концентрации препарата в крови) во время применения СИОЗС в большинстве случаев не проводится. Проводить его имеет смысл прежде всего у больных с индивидуальными особенностями метаболизма — замедленным или ускоренным процессом выведения, который обусловливает более высокую или более низкую концентрацию лекарств в крови[27].
Все препараты группы СИОЗС с высокой активностью связываются с белками плазмы (95—96 % флуоксетина, пароксетина и сертралина, циркулирующих в крови, находятся в связанном состоянии), что определяет низкую эффективность гемодиализа в целях выведения этих препаратов при отравлениях, вызванных их передозировкой[7].
Побочные эффекты
Наиболее частыми побочными эффектами СИОЗС являются желудочно-кишечные, такие как тошнота, рвота, диспепсия, боли в животе, диарея, запоры. Возможно и развитие анорексии с потерей веса[3]. Желудочно-кишечные побочные действия, особенно тошнота, часто развиваются на 1—2-й неделе терапии и обычно проходят быстро (тогда как побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, включая нарушения сна, могут сохраняться длительное время). Хотя СИОЗС часто вызывают умеренное снижение массы тела при кратковременной купирующей терапии, известно также о возможности её прибавки при длительной поддерживающей терапии некоторыми, но не всеми СИОЗС[4].
К побочным эффектам СИОЗС относятся также сухость во рту, появление тревоги или её усиление[46], бессонница, головная боль, головокружение, отсутствие либо снижение аппетита, физическая слабость, повышенная утомляемость, сонливость, тремор, потливость, сексуальные нарушения (ослабление либидо или потенции, торможение (замедление) эякуляции либо аноргазмия, фригидность), экстрапирамидные расстройства[37][47] (акатизия, острая дистония, паркинсонизм и состояния, сходные с поздней дискинезией[37]), гиперпролактинемия (повышение пролактина)[48][49]. Возможны усиление мигреней или головных болей напряжения[24].
Бессонница — один из наиболее частых побочных эффектов СИОЗС, возникающий в 20—25 % случаев. В исследованиях, включавших применение полисомнографии, отмечалось снижение эффективности сна на фоне приёма СИОЗС, увеличение количества полных или частичных пробуждений[50].
Кроме того, возможны раздражительность, агрессивность, повышенная возбудимость и нервозность, дисфория, инверсия знака фазы из депрессии в манию или гипоманию либо учащение и ускорение цикла с формированием «быстрого цикла»[50][51][52].
Нередко отмечались случаи так называемого СИОЗС-индуцированного апатического синдрома — возникающих при приёме СИОЗС утраты мотивации и эмоционального притупления, не являющихся результатом седации или симптомом депрессии; этот синдром носит дозозависимый характер и обратим при отмене, приводит к значительному снижению качества жизни у взрослых, социальным трудностям и трудностям в обучении у подростков[53][54].
Возможны также лейкопения, тромбоцитопения[7], желудочно-кишечные кровотечения[2][55][56][57][58], внутричерепные кровоизлияния (риск этого побочного эффекта очень низкий)[59], повышенный риск солнечных ожогов[60], повышение уровня холестерина[61], развитие сахарного диабета[62], неспецифические изменения на ЭКГ[7], остеопороз[63]. Редкими побочными эффектами СИОЗС являются брадикардия, гранулоцитопения, судороги, гипонатриемия, поражение печени, серотониновый синдром[64], отёки[65]. Иногда приём СИОЗС приводит к развитию закрытоугольной глаукомы[66][67]. При приёме СИОЗС риск падений существенно выше, чем при приёме трициклических и родственных им антидепрессантов[68].
В первые дни применения флуоксетина, а также, возможно, и на дальнейших этапах лечения могут наблюдаться акатизия, головные боли, нарушение остроты зрения, аллергические реакции, преимущественно кожные[7]. При применении флуоксетина крайне редко наблюдались случаи злокачественного нейролептического синдрома[27].
Циталопрам в дозах более 40 мг в день может вызвать изменения электрической деятельности сердца, что нарушает ритм, включая смертельно опасную пируэтную тахикардию (Torsade de Pointes). Этот риск особенно велик для пациентов, уже страдающих заболеваниями сердца, а также для пациентов с низким уровнем калия и магния в крови[69].
Сексуальная дисфункция
СИОЗС могут вызвать различные виды сексуальной дисфункции, такие как аноргазмия, эректильная дисфункция и снижение либидо[8]. Половые дисфункции выявляются у 30—50 % пациентов, получающих СИОЗС[4] (по другим данным — 25—73 %[70]), и являются наиболее распространённой причиной отказа от приёма этих препаратов[39]. У многих людей сексуальные функции восстанавливаются после отмены антидепрессантов, однако у некоторых пациентов сексуальные побочные эффекты сохраняются на неопределённый срок после прекращения приёма препарата[71].
Пароксетин вызывает статистически более значимый уровень сексуальной дисфункции, чем другие антидепрессанты этой группы[39]. Реже всего вызывает сексуальную дисфункцию флувоксамин[9].
Задержка оргазма[39][72] или отсутствие оргазма[72] является преобладающим сексуальным побочным эффектом у СИОЗС[39][72]. Следующей по частоте сексуальной дисфункцией является снижение либидо; наименее распространены при терапии этими препаратами жалобы на нарушение эрекции и снижение чувствительности половых органов. Кроме того, возможны и другие сексуальные побочные действия: снижение сексуального влечения, ускоренный оргазм, увеличение продолжительности эрекции и др.[39]
Сексуальные побочные эффекты СИОЗС дозозависимы, более высокие дозы вызывают их значительно чаще[39].
Существуют различные подходы к решению этой проблемы[70]:
|
|
