Меню

Главная
Случайная статья
Настройки
Фенилкетонурия
Материал из https://ru.wikipedia.org

Фенилкетонурия — наследственное заболевание группы ферментопатий, связанное с нарушением метаболизма аминокислот, главным образом фенилаланина. Несоблюдение низкобелковой диеты сопровождается накоплением фенилаланина и его токсических продуктов, что приводит к тяжёлому поражению ЦНС, проявляющемуся, в частности, в виде нарушения умственного развития (фенилпировиноградной олигофрении). Одно из немногих наследственных заболеваний, поддающихся успешному лечению.

Содержание

История

Открытие фенилкетонурии связывают с именем норвежского врача Ивара Асбьёрна Фёллинга, описавшего в 1934 году гиперфенилаланинемию, ассоциированную с задержкой умственного развития[2]. В Норвегии заболевание также известно под названием «болезни Фёллинга» (норв. Fllings sykdom) в честь открывателя.

Успешное лечение впервые было разработано и проведено в Англии (Бирмингемский детский госпиталь) группой медицинских работников под руководством Хорста Биккеля в начале 50-х годов XX века, однако настоящий успех пришёл только после широкого применения ранней диагностики фенилкетонурии по повышенному содержанию фенилаланина в крови у новорождённых (метод Гатри, разработанный и внедренный в 1958—1961 гг).

С развитием генетики и накоплением опыта в диагностике и лечении фенилкетонурии стало ясно, что за это заболевание «отвечает» единственный ген, называемый PAH[англ.][3] (12q23.2[4]; ген фенилаланингидроксилазы[5]).

Выделены и описаны атипичные формы фенилкетонурии, разработаны новые методы лечения, в ближайшей перспективе — генотерапия этого тяжёлого заболевания, ставшего классическим образцом успешного оказания медицинской и организационной помощи при наследственной патологии.

Этиология

В большинстве случаев заболевание связано с резким снижением или полным отсутствием активности печёночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, который в норме катализирует превращение фенилаланина в тирозин. До 1 % случаев фенилкетонурии представлено атипичными формами, связанными с мутациями в других генах, отвечающих за кодирование ферментов, обеспечивающих синтез кофактора фенилаланингидроксилазы — тетрагидробиоптерина (BH4). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Распространённость заболевания варьирует в различных группах населения. Например, среди европеоидных жителей США встречается в среднем в 1 случае на 10 000.[6] Наиболее высокий уровень — в Турции: 1 из 2600. В Финляндии и Японии уровень фенилкетонурии крайне низок: менее 1 случая на 119 000 рождений. В исследовании 1987 года в Словакии среди отдельных цыганских популяций были обнаружены сверхвысокие уровни фенилкетонурии из-за инбридинга: 1 случай на 40 рождений.[7][нет в источнике] Мужчины и женщины страдают в равной степени[8].
Страна Встречаемость заболевания
Китай 1 на 18000[9]
Финляндия менее 1 на 100000[10]
Ирландия 1 на 4500[11]
Япония 1 на 120000[12]
Корея 1 на 41000[13]
Норвегия 1 на 13000[14]
Турция 1 на 2600
Индия 1 на 18300
США 1 на 15000[15]


Патогенез

Вследствие метаболического блока активируются побочные пути обмена фенилаланина, и в организме происходит накопление его токсичных производных — фенилпировиноградной и фенилмолочной кислот, которые в норме практически не образуются. Кроме того, образуются также почти полностью отсутствующие в норме фенилэтиламин и ортофенилацетат, избыток которых вызывает нарушение метаболизма липидов в головном мозге. Предположительно, это и ведёт к прогрессирующему снижению интеллекта у таких больных вплоть до идиотии. Окончательно механизм развития нарушений функций мозга при фенилкетонурии остаётся неясным. Среди причин также предполагается дефицит нейромедиаторов мозга, вызванный относительным снижением количества тирозина и других «больших» аминокислот, конкурирующих с фенилаланином при переносе через гемато-энцефалический барьер, и прямое токсическое действие фенилаланина.

Диагностика

Производится полуколичественным тестом или количественным определением фенилаланина в крови. При нелеченных случаях возможно выявление продуктов распада фенилаланина (фенилкетонов) в моче (не ранее 10—12 дня жизни ребёнка). Также возможно определение активности фермента фенилаланингидроксилазы в биоптате печени и поиск мутаций в гене фенилаланингидроксилазы. Для диагностики 2 и 3 типа, связанных с мутацией в гене, отвечающем за синтез кофактора, необходимы дополнительные диагностические исследования.

В возрасте от 2—4 месяцев у больных появляются такие симптомы, как вялость, судороги, гиперрефлексия, «мышиный» запах пота и мочи[16] или «запах волка»[17], экзема. Также среди других симптомов отмечены: мышечная гипертензия, гиперкинезы, неустойчивая походка, при несоблюдении диеты светлеют глаза, волосы, кожа (по причине недостаточного количества в организме меланина, производного тирозина); судорожные припадки[18].

Психическое состояние

Поздно выявленная, а также нелеченная или пропущенная фенилкетонурия может сопровождаться глубокой степенью умственной отсталости, обычно идиотией или имбецильностью[18], могут наблюдаться явления эхопраксии (повторение движений окружающих) и эхолалии (повторение речи)[18], также характерна вялость с редкими вспышками злобы и раздражительности[18].

Лечение и профилактика

При своевременной диагностике патологических изменений можно полностью избежать, если с рождения и на всю жизнь ограничить поступление в организм фенилаланина с пищей.

Позднее начало лечения хотя и даёт определённый эффект, но не устраняет развившихся ранее необратимых изменений тканей мозга.

Некоторые из современных газированных напитков, жевательных резинок и лекарственных препаратов содержат фенилаланин в форме дипептида (аспартам), о чём производители обязаны предупреждать на этикетке. Так, например, на этикетках ряда безалкогольных напитков после указания состава и пищевой ценности 100 мл напитка приводится следующее предупреждение: «Содержит источник фенилаланина. Противопоказано применение при фенилкетонурии».

При рождении ребёнка в роддомах на 3—4 сутки берут анализ крови и проводят неонатальный скрининг для обнаружения врождённых заболеваний обмена веществ. На этом этапе возможно обнаружение фенилкетонурии, и, как следствие, возможно раннее начало лечения для предотвращения необратимых последствий.

В Российской Федерации детям в возрасте до 18 лет по этому заболеванию безусловно устанавливается категория «ребёнок-инвалид»[19].

Лечение проводится в виде строгой диеты от обнаружения заболевания как минимум до полового созревания, многие авторы придерживаются мнения о необходимости пожизненной диеты. Диета исключает мясные, рыбные, молочные продукты и другие продукты, содержащие животный и, частично, растительный белок. Дефицит белка восполняется аминокислотными смесями без фенилаланина. Кормление грудью детей, больных фенилкетонурией, возможно и может быть успешным при соблюдении некоторых ограничений[20][21].

Расчет диеты для больного фенилкетонурией проводит врач с учётом потребности в фенилаланине и его допустимом количестве.

Допустимое количество фенилаланина для больных фенилкетонурией[22]
Возраст детей Суточное количество фенилаланина (мг/кг массы тела)
До 2 мес. 60
2—3 мес. 60—55
3—6 мес. 55—45
6—12 мес. 45—35
1—1,5 года 35—30
1,5—3 года 30—25
3—6 лет 25—15
Старше 6 лет 15—10


Некоторые (мягкие) формы заболевания поддаются лечению кофактором (тетрагидробиоптерином) поражённого фермента (фенилаланингидроксилазы). Разрабатываются новые подходы к лечению фенилкетонурии — использование заместительной терапии фенилаланинлиазой (PAL, пегвалиаза) — растительным ферментом, превращающим фенилаланин в безвредные метаболиты, и генотерапия на основе введения в организм вирусного вектора, содержащего ген фенилаланингидроксилазы. Эти методы пока не вышли из стен лабораторий. Атипичные формы в меньшей степени поддаются диетотерапии и лечатся введением препаратов тетрагидробиоптерина или его синтетических аналогов (сапроптерин[англ.][23], сепиаптерин[англ.]).

См. также

Примечания
  1. Disease Ontology (англ.) — 2016.
  2. Folling, A. Ueber Ausscheidung von Phenylbrenztraubensaeure in den Harn als Stoffwechselanomalie in Verbindung mit Imbezillitaet (нем.) // Ztschr. Physiol. Chem. : magazin. — 1934. — Bd. 227. — S. 169—176.
  3. Heidi Chial. Rare Genetic Disorders: Learning About Genetic Disease Through Gene Mapping, SNPs, and Microarray Data // Nature Education. — 2008. — № 1. — С. 192. Архивировано 7 апреля 2015 года.
  4. PHENYLKETONURIA; PKU Архивная копия от 29 мая 2014 на Wayback Machine // Online Mendelian Inheritance in Man
  5. Ген фенилаланингидроксилазы: мутации и фенилкетонурия. Дата обращения: 8 января 2016. Архивировано 27 января 2016 года.
  6. Bickel, H.;, Bachmann, C.; Beckers, R.; Brandt, N.J.; Clayton, B.E.; Corrado, G; et al. Neonatal mass screening for metabolic disorders: summary of recent sessions of the committee of experts to study inborn metabolic diseases (англ.) // public health committee, Eur. J. Pediatr. : journal. — 1981. — P. 133—139. — doi:10.1007/BF00441305.
  7. Ferk, V.;, Sivkov, D.; Sieglov, Z. Slovensk Cigni (Rmovia) – populcia s najvym koeficientom inbrdingu v Eurpe. (словац.) // Bratislavsk lekrske listy (Bratislava Medical Journal). — 1987. — Zv. 87. — S. 168—175.
  8. Karen Marcdante, Robert M. Kliegman. Nelson Essentials of Pediatrics E-Book. — Elsevier Health Sciences, 2014-02-25. — 779 с. — ISBN 9780323226981. Архивировано 11 сентября 2017 года.
  9. Liu, S.R.; Zuo, Q.H. Newborn screening for phenylketonuria in eleven districts (англ.) // Chinese Medical Journal[англ.] : journal. — 1986. — Vol. 99. — P. 113—118.
  10. Guldberg, P., Henriksen, K. F., Sipila, I., Guttler, F., de la Chapelle, A. Phenylketonuria in a low incidence population: molecular characterization of mutations in Finland (англ.) // Journal of Medical Genetics[англ.] : journal. — 1995. — Vol. 32, no. 12. — P. 976—978. — doi:10.1136/jmg.32.12.976. — PMID 8825928. — PMC 1051781.
  11. DiLella, A. G., Kwok, S. C. M., Ledley, F. D., Marvit, J., Woo, S. L. C. Molecular structure and polymorphic map of the human phenylalanine hydroxylase gene (англ.) // Biochemistry : journal. — 1986. — Vol. 25, no. 4. — P. 743—749. — doi:10.1021/bi00352a001. — PMID 3008810.
  12. Aoki, K.; Wada, Y. Outcome of the patients detected by newborn screening in Japan (англ.) // Acta Paediatr. Jpn. : journal. — 1988. — Vol. 30, no. 4. — P. 429—434. — doi:10.1111/j.1442-200X.1988.tb02533.x. — PMID 3150232.
  13. Lee, D.H.; Koo, S.K.; Lee, K.S.; Yeon, Y.J.; Oh, H.J.; Kim, S.W.;Lee, S.J. ; Kim, S.S.; Lee, J.E.; Jo, I.; Jung, S.C. The molecular basis of phenylketonuria in Koreans (англ.) // Journal of Human Genetics[англ.]. — 2004. — Vol. 49, no. 1. — P. 617—621. — doi:10.1007/s10038-004-0197-5. — PMID 15503242.
  14. Oslo universitetssykehus. Дата обращения: 27 июня 2021. Архивировано из оригинала 1 апреля 2011 года.
  15. Medscape: Medscape Access. Emedicine.medscape.com. Дата обращения: 26 января 2013. Архивировано 18 января 2013 года.
  18. 1 2 3 4
  19. Постановление Правительства РФ № 1719. static.government.ru (22 октября 2020). Дата обращения: 30 октября 2020. Архивировано 1 ноября 2020 года.
  20. LLLI: Кормление ребёнка, больного фенилкетонурией Архивная копия от 22 октября 2014 на Wayback Machine / Терри Гроссмайер, Breastfeeding a Baby with PKU Архивная копия от 25 августа 2016 на Wayback Machine / New Beginnings, сентябрь-октябрь 1998 года, 153—156 стр. (рус.)
  21.  (недоступная ссылка с 22-08-2016 [3316 дней])National PKU News: Tips for Breastfeeding a Baby with PKU Архивная копия от 4 декабря 2008 на Wayback Machine (англ.)
  22. Принципы лечения детей, больных фенилкетонурией. — Екатеринбург, 2005, с. 14


Ссылки
Downgrade Counter