Меню

Главная
Случайная статья
Настройки
CTLA-4
Материал из https://ru.wikipedia.org

Гликопротеин цитотоксических T-лимфоцитов 4[1], также CTLA4, или CTLA-4 (англ. cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4; CD152) — мембранный белок, клеточный рецептор суперсемейства иммуноглобулинов, функционирующий как одна из контрольных точек иммунного ответа («чекпойнт»), ингибируя иммунную реакцию. CTLA4 постоянно экспрессирован на регуляторных Т-лимфоцитах, в то время как его экспрессия на T-лимфоцитах повышается только в случае активации последних, что особенно важно при развитии рака[2]. CTLA4 действует как выключатель, когда он связан с CD80 или CD86 на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Продукт гена человека CTLA4[3] или гена мыши Ctla4[4].

Содержание

История

CTLA-4 был впервые описан в 1991 году как второй рецептор для T-лимфоцитарного костимулирующего лиганда B7[5]. В течение нескольких лет публиковались противоречивые данные, описывающие функцию CTLA-4[6]. В 1995 году две лаборатории одновременно обнаружили, что CTLA-4 функционирует как отрицательный регулятор активации T-лимфоцитов[7][8].

Функции

CTLA4 — член суперсемейства иммуноглобулинов, который представлен на поверхности Т-хелперов и передают ингибирующий сигнал на Т-лимфоциты. CTLA4 гомологичен Т-лимфоцитарному ко-стимулирующему белку CD28 и оба белка способны связываться с CD80 (B7-1) и CD86 (B7-2) на антигенпрезентирующих клетках. CTLA4 связывается с CD80 и CD86 с более высокой аффинностью, чем CD28 и потому способен превалировать над последним в связывании с их лигандами. CTLA4 передаёт ингибирующий сигнал на Т-лимфоциты[9][10][11][7], в то время как CD28 передаёт стимулирующий сигнал[12][13]. CTLA4 также представлен на регуляторных Т-лимфоцитах и участвует в их ингибирующей роли. Стимуляция Т-лимфоцитов Т-клеточным рецептором или CD28 приводит к повышению экспрессии CTLA4.

Механизм действия CTLA4 на Т-клетки остаётся до конца не ясным. Биохимические исследования предполагают, что CTLA-4 рекрутирует фосфатазу к Т-клеточному рецептору, что приводит к заглушению сигнала[14]. В более поздних исследованиях было предположено, что in vivo CTLA4 связывает и удаляет B7-1 и B7-2 с мембраны антигенпредставляющих клеток, что предотвращает их активацию рецептором CD28[15].

CTLA4 также модулирует клеточную подвижность и/или перенос сигнала на фосфоинозитид-3-киназу[16].

Структура

CTLA4 включает внеклеточный иммунноглобулиновый домен V-типа, трансмембранный домен и цитоплазматический участок. Альтернативный сплайсинг приводит к образованию нескольких изофром белка. Мембраносвязанная форма белка функционирует как димер, связанный дисульфидной связью, в то время как растворимый белок является мономером. Внутриклеточный домен белка похож на таковой активирующего рецептора CD28: он не обладает каталитической активностью и содержит мотив YVKM, который способен связываться с фосфоинозитид-3-киназой, фосфатазой 2 (PP2A) и PTPN11, а также пролин-обогащённый мотив, который связывается с белками, содержащими домен SH3.

Примечания
  1. Система маркёрных антигенов CD. vmede.org. Дата обращения: 20 ноября 2018. Архивировано 15 октября 2018 года.
  2. Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (Декабрь 2017). De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting. The Lancet. Oncology. 18 (12): e731 – e741. doi:10.1016/s1470-2045(17)30607-1. PMID 29208439.
  7. 1 2


Литература
Downgrade Counter