Меню

Главная
Случайная статья
Настройки
Пембролизумаб
Материал из https://ru.wikipedia.org

Пембролизумаб (англ. pembrolizumab) — фармацевтическая субстанция, иммуноонкологический препарат для лечения злокачественных опухолей, ингибитор PD-1 (поверхностного белка иммунных и опухолевых клеток), моноклональное антитело. Разработан компанией Мерк (MSD).

Ранние названия: ламбролизумаб (англ. lambrolizumab), MK-3475, SCH-900475[1]..

Содержание

Описание

Пембролизумаб является белком, это человеческое моноклональное антитело, иммуноглобулин типа IgG4 каппа. Молекулярная масса около 149 кДа[2].

Препарат предназначен для лечения меланомы и немелкоклеточного рака лёгкого[2]. Среди противоопухолевых препаратов это первый, разрешённый FDA для лечения разнообразных опухолей не по параметрам опухоли, но по наличию биомаркеров у пациентов[3]

По рекомендации FDA пембролизумаб может применяться для лечения взрослых и детей при неоперабельных или метастатических опухолях, характеризующимися высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) и нарушениями в системе репарации ДНК (dMMR)[4]. Также он показан пациентам с прогрессирующим после и во время химиотерапии заболеванием при отсутствии других методов терапии[3].

Может использоваться для лечения следующих заболеваний: рак шейки матки, рак прямой кишки, рак желудка, рак головы и шеи, рак печени, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак лёгких, рак поджелудочной железы, урогенитальный рак, рак пищевода, карцинома клеток Меркель, карцинома почечных клеток, злокачественная меланома, диффузная большая лимфома В-клеток, болезнь Ходжкина, твердые опухоли[1].

Среди первых ингибиторов иммунных контрольных точек пембролизумаб единственный получил одобрение FDA по результатам клинического исследования III фазы (KEYNOTE-045), другие на момент одобрения прошли КИ только I и/или II фаз[5]

В 2019 году препарат проходит клинические испытания на людях (третья стадия фармакологических испытаний) для лечения рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака эндометрия, рака фаллопиевых труб, рака желудочно-кишечного тракта, мезотелиомы, множественной миеломы, рака носоглотки, рака яичников, перитонеального рака, рака простаты, плоскоклеточного рака[1]. В частности, его применение при лечении метастатического трижды негативного рака молочной железы оказалось неэффективным[6]. Более ранние стадии испытаний проводятся для многих других онкологических заболеваний. Начаты предварительные испытания с целью лечения инфекций папилломавируса человека[1]. В испытаниях первой фазы, в которой проверяется безопасная дозировка препарата, пембролизумаб сразу показал клинический эффект — два пациента были полностью вылечены, и несколько получили значительное улучшение[7].

Пембролизумаб является безопасным и эффективным препаратом для лечения меланомы[8].

Препарат может снижать выживаемость пациентов при неправильном назначении, он показан только при высокой экспрессии биомаркера PD-L1[9].

В 2017 году 100 мл препарата продавались по цене 245 тыс. рублей[10].

Фармакологические свойства

Механизм действия

Пембролизумаб селективно блокирует взаимодействие между белком PD1 и его лигандами PDL1 и PDL2[2]. PD1 является рецептором программируемой смерти (апоптоза) клетки, это рецептор контрольной точки, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях, и опухолевые клетки могут использовать этот механизм для обхода противоопухолевого иммунитета. Блокируя PD1, Пембролизумаб препятствует блокированию активности Т-лимфоцитов опухолевыми клетками и таким образом восстанавливает подавленный опухолевыми клетками противоопухолевый иммунитет[3].

Фармакодинамика

После лечения пембролизумабом в дозировках 2 мг/кг каждые три недели или 10 мг/кг каждые две или три недели у пациентов наблюдалось увеличение процентного содержания активированных CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов, при этом общее число T-лимфоцитов оставалось приблизительно неизменным[2].

Фармакокинетика

Препарат практически полностью распределяется по плазме крови, специфическое связывание с белками крови отсутствует (как и у других антител). Специфичный метаболизм отсутствует, подвергается катаболизму неспецифичными путями, что не сказывается на его клиренсе. Системный клиренс — приблизительно 0,2 л/день, пропорционально выше при большой массе тела, не зависит от возраста. Период полувыведения приблизительно 27 дней. Системное накопление выше при введении каждые 3 недели, максимальная равновесная концентрация достигается на 19 неделе. Почечная недостаточность средней и лёгкой тяжести и лёгкая печёночная недостаточность не влияют на скорость выведения препарата[2].

Применение

Пембролизумаб применяется при лечении меланомы и одного из видов немелкоклеточного рака лёгкого[2], рак прямой кишки в случае, когда стандартная химиотерапия не дала результатов[4]. Также он применяется у пациентов с любыми видами злокачественных опухолей, у которых есть мутации в гене эпидермального фактора роста (EGFR) или в гене киназы анапластической лимфомы (ALK), в случае прогрессирования заболевания при таргетном лечении (обычно препаратами платины)[3].

Препарат предназначен для внутривенного введения, 30минутные инфузии производятся один раз в 3 недели[3] в дозировке 2 мг/кг массы тела пациента[11].
Показания
  1. Меланома[12].
  2. Немелкоклеточный рак лёгкого, при котором наблюдается положительная экспрессия белка PDL1[13].
  3. Трижды негативный рак молочной железы[14]
Противопоказания[2]
  1. Тяжёлая степень почечной недостаточности.
  2. Тяжёлая и средняя степени печёночной недостаточности.
  3. Беременность и период грудного вскармливания.
  4. Возраст до 18 лет.
Побочные действия


В клинических испытаниях пембролизумаба серьёзные нежелательные побочные явления наблюдались у 9% пациентов. У 4% из них лечение препаратом было прервано из-за опасности для жизни пациентов[2].

Нежелательные побочные эффекты в большинстве случаев можно купировать при их раннем выявлении и правильном своевременном лечении[8].
  • Аллергия на препарат.


Лёгкие побочные действия[3]:
  • повышенная утомляемость, сыпь, диарея, снижение аппетита, лихорадка, зуд, кашель, одышка, боль в мышцах, запор и тошнота.


Гипотиреоз и гипертиреоз 1 и 2 степени тяжести[8].
Средней тяжести и тяжёлые, в том числе опасные для жизни[2]:
  • Инфузионные реакции;
  • Иммунологические реакции: пневмонит, колит, нефрит, эндокринопатия, гепатит.
  • После применении Пембролизумаба были случаи смерти при аллогенной трансплантации костного мозга[3].


История

Разработку пембролизумаба начали сотрудники американской компании Organon в 2006 году, годом позже компания была приобретена Schering-Plough, которая была поглощена MSD два года спустя[15]. Процесс разработки был окончен в 2010, годом позже начались клинические испытания первой фазы. Пембролизумаб получил статус «прорывной терапии» от FDA в 2013 году, что позволило ускорить процесс регистрации, благодаря чему препарат получил одобрение для терапии меланомы уже в следующем году[16]. Таким образом Пембролизумаб стал первым одобренным ингибитором PD-1/PD-L1 в США и вторым в мире, так как несколько месяцев ранее в Японии был зарегистрирован препарат ниволумаб, разработанный американской компанией Bristol Myers Squibb[17].

В 2015 году препарат был одобрен для терапии немелкоклеточного рака легких, а в 2016 для плоскоклеточного рака головы и шеи. В дальнейшем пембролизумаб был одобрен FDA для применения по 40 показаниям, по состоянию на 2024 год[18]. В 2015 году пембролизумаб одобрен Европейским медицинским агентством для лечения меланомы[11]. В России препарат зарегистрирован в 2016 году[19] с торговым названием Китруда[2], с 2018 года включен в перечень ЖНВЛП Минздрава РФ[13].

Продажи оригинального пембролизумаба достигли 25 млрд долларов США в 2023 году, что сделало его самым продаваемым онкологическим препаратом в мире на тот момент в денежном выражении[20].

См. также

Примечания
  1. 1 2 3 4 Pembrolizumab — Merck & Co. Drug Profile (англ.). Adis Insight (30 августа 2019). Дата обращения: 30 августа 2019. Архивировано 1 ноября 2017 года.
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Китруда, инструкция, 2016.
  3. 1 2 3 4 5 6 7 Харченко, Е. В. Пембролизумаб стал первым препаратом, одобренным FDA (США) для лечения любой солидной опухоли при наличии определенных генетических биомаркеров. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Петрова» Минздрава РФ (23 мая 2017). Дата обращения: 30 августа 2019. Архивировано 30 августа 2019 года.
  4. 1 2 FDA Approves Keytruda (pembrolizumab) as First Cancer Treatment for any Solid Tumor with a Specific Genetic Feature (англ.). Drugs.com (23 мая 2017). Дата обращения: 30 августа 2019. Архивировано 30 августа 2019 года.
  5. Матвеев, Всеволод Борисович. Реактивируя иммунитет : [арх. 23 октября 2019] / Всеволод Борисович Матвеев, Анна Сергеевна Маркова // Урология сегодня : журн. — 2018. — № 4 (55). — С. 6–7.
  6. Препарат Кейтруда (пембролизумаб) не достиг основной конечной точки в клиническом исследовании. Журнал «Фармакогенетика и Фармакогеномика» (5 июня 2019). Дата обращения: 30 августа 2019. Архивировано 30 августа 2019 года.
  7. Талантов, П. В. 0,05 : Доказательная медицина от магии до поисков бессмертия. — М. : АСТ : CORPUS, 2019. — С. 317. — 560 с. — (Библиотека фонда «Эволюция»). — ББК 54.1. — УДК 616(G). — ISBN 978-5-17-114111-0.
  8. 1 2 3 Самойленко и Демидов, 2017, с. 22.
  9. Жулина, Ксения. FDA ограничило применение препаратов Кейтруда и Тецентрик. Журнал «Клиническая фармация». Издательство ОКИ (4 сентября 2018). Дата обращения: 30 августа 2019. Архивировано 30 августа 2019 года.
  10. Vademecum, 2017 (25 апреля).
  11. 1 2 Жулина, Ксения. Препарат Кейтруда для лечения меланомы утвержден в Европе. Журнал «Клиническая фармация». Издательство ОКИ (9 августа 2015). Дата обращения: 30 августа 2019. Архивировано 30 августа 2019 года.
  12. Hamid et al., 2013.
  13. 1 2 Новости GMP, 27.10.2017.
  14. KEYTRUDA- pembrolizumab injection, powder, lyophilized, for solution (англ.). DailyMed. U. S. National Library of Medicine.[аффилированный источник?]
  15. The Keytruda Story (англ.). www.science.org. Дата обращения: 24 января 2025.
  16. Shaywitz, David. The Startling History Behind Merck's New Cancer Blockbuster (англ.). Forbes. Дата обращения: 24 января 2025.
  17. Carroll, John. Anti-PD-1 cancer star nivolumab wins world's first regulatory approval | Fierce Biotech (англ.). www.fiercebiotech.com (7 июля 2014). Дата обращения: 24 января 2025.
  18. Keytruda (pembrolizumab) FDA Approval History (англ.). Drugs.com. Дата обращения: 24 января 2025.
  19. Пембролизумаб зарегистрирован в России уже по трем показаниям. Новости GMP (7 июня 2017). Дата обращения: 30 августа 2019. Архивировано 30 августа 2019 года.
  20. Liu, Angus; Sagonowsky, Eric; Dunleavy, Kevin; Becker, Zoey; Kansteiner, Fraiser. The top 20 drugs by worldwide sales in 2023 | Fierce Pharma (англ.). www.fiercepharma.com (28 мая 2024). Дата обращения: 23 января 2025.


Литература

Документы
  • Алиева, Н. А. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Китруда® : Регистрационный номер ЛП-003972 / ООО «МСД Фармасьютикалс». — Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2016. — 18 ноября. — 19 с.
  • Распоряжение Правительства РФ от 23 октября 2017 г. № 2323-р : Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2018 год, перечня лекарственных препаратов для медицинского применения, перечня лекарственных препаратов, предназначенных для обеспечения лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, рассеянным склерозом, а также лиц после трансплантации органов и (или) тканей, а также минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи.


Ссылки
Downgrade Counter