Меню

Главная
Случайная статья
Настройки
Азитромицин
Материал из https://ru.wikipedia.org

Азитромицин — полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, синтезированный в 1980 году. Это азалид, активный в отношении грамположительных, грамотрицательных и некоторых анаэробных бактерий, кроме устойчивых к эритромицину, и некоторых других микроорганизмов. Он применяется при лечении множества заболеваний, в первую очередь — респираторных, также при среднем отите, стрептококковом фарингите, хламидиозе, гонорее, малярии и других[1][2]. Механизм действия азитромицина основан на снижении производства белка бактериями, тем самым подавляя их рост[1].

Азитромицин входит в список основных лекарственных средств ВОЗ[3] и в ЖНВЛП.

Содержание

Общее описание

Азитромицин — первый представитель подкласса азалидов группы макролидов. Азалиды отличаются от макролидов с 14-членным лактонным кольцом увеличенным числом членов в кольце. Азитромицин получен модификацией макролидов путём включения атома азота в лактонное кольцо между 9 и 10 атомами углерода, кольцо при этом превращается в 15-членное. Такое изменение структуры значительно повысило кислотоустойчивость препарата по сравнению с эритромицином — в 300 раз. Это позволяет препарату лучше сохраняться при пероральном приёме. Также он имеет улучшенные фармакокинетические свойства и более широкий спектр антимикробной активности, чем эритромицин, в частности, лучше проникает в клетки грамотрицательных бактерий и действует на них не только бактериостатически, но и бактерицидно[4].

Азитромицин обладает активностью против многих бактериальных возбудителей инфекций[5]. Он обладает относительно широкой, но неглубокой антибактериальной активностью и подавляет некоторые грамположительные бактерии, некоторые грамотрицательные бактерии и многие атипичные бактерии[6].

На 2012 год известно противовоспалительное действие азитромицина, механизмом которого специалисты считают подавление определённых воспалительных реакций иммунной системы[7][8].

Среди макролидов азитромицин имеет наилучший комплаенс, стандартная схема приёма один раз в сутки снижает негативный эффект невысокой дисциплины приёма препаратов пациентами при амбулаторном лечении[9][4].

Азитромицин входит в российские стандарты медицинской помощи больным пневмонией и хронической обструктивной болезни лёгких[10].

Физические свойства

Азитромицин — порошок, растворяется в воде.[источник не указан 184 дня]

Азитромицин хорошо растворяется в жирах[11].

Применение в медицине

Азитромицин применяется прежде всего для лечения инфекционных респираторных заболеваний (как нижних, так и верхних дыхательных путей)[5][4]. Это связано с хорошей переносимостью, воздействием антибиотика на типичных и нетипичных возбудителей таких заболеваний, а также некоторыми неантимикробными свойствами препарата[4].

Также он используется при лечении урогенитальных инфекций, инфекций кожи и мягких тканей, ородентальных инфекций, клещевого боррелиоза, кишечных инфекций[4].

Противопоказания

Азитромицин противопоказан при печёночной и (или) почечной недостаточности, а также при гиперчувствительности к препарату или к макролидам вообще. Также противопоказанием является детский возраст: до 16 лет — внутривенно, таблетки, капсулы; детям с выраженными нарушениями функции печени или почек, новорождённым — пероральная суспензия[12].

Побочные действия

Наиболее частыми побочными эффектами являются диарея (5 %), тошнота (3 %), боль в животе (3 %) и рвота. Менее 1 % людей прекращают прием препарата из-за побочных эффектов. Сообщалось о нервозности, кожных реакциях и анафилаксии[13]. Сообщалось об инфекции Clostridium difficile при применении азитромицина[1]. Азитромицин не влияет на эффективность противозачаточных средств, в отличие от некоторых других антибиотиков, таких как рифампицин. Сообщалось о потере слуха[14].

Иногда у людей развивается холестатический гепатит или делирий. Случайная внутривенная передозировка младенцу вызвала тяжёлую блокаду сердца, что привело к остаточной энцефалопатии[15][16].

В 2013 году FDA выпустило предупреждение, что азитромицин «может вызывать аномальные изменения в электрической активности сердца, которые могут привести к потенциально фатальному нарушению сердечного ритма». FDA отметило в предупреждении исследование 2012 года, в котором было обнаружено, что препарат может увеличить риск смерти, особенно у людей с проблемами сердца, по сравнению с теми, кто принимает другие антибиотики, такие как амоксициллин, или без антибиотиков. Предупреждение указывает на то, что люди с ранее существовавшими заболеваниями подвергаются особому риску, например, с удлинением интервала QT, низким уровнем калия или магния в крови, более медленной, чем обычно, частотой сердечных сокращений или теми, кто принимает определённые лекарства для лечения нарушений сердечного ритма[17][18][19].

Сообщалось, что азитромицин блокирует аутофагию и может предрасполагать пациентов с муковисцидозом к микобактериальной инфекции[20].

Фармакологические свойства

Азитромицин является противобактериальным средством широкого спектра действия с бактериостатическим действием[1].

Фармакокинетика

Как и другие макролиды, азитромицин хорошо абсорбируется из кишечника, но частично метаболизируется при первом прохождении через печень. Максимальная концентрация азитромицина в плазме крови достигается через 2,5—2,9 ч после приема внутрь, составляет 0,3—0,62 мкг/мл. Биодоступность азитромицина — 37—38 %[11][4]. Он способен накапливаться в желчи, поэтому имеется два пика концентрации азитромицина, второй пик имеет причиной всасывание препарата из желчи, вышедшей в кишечник[11].

Степень связывания азитромицина с белками плазмы крови и варьируется от 7 % при концентрации 1—2 мкг/мл до 51 % при концентрации 0,02—0,1 мкг/мл. Среди макролидов азитромицин создаёт самую высокую концентрацию в тканях, от 1 до 9 мкг/г, поэтому его уровень в плазме крови низкий. Высокие концентрации азитромицин создаёт в лёгких, в том числе в мокроте и альвеолярной жидкости. Через 48—96 ч после однократного приёма 500 мг азитромицина его концентрация в слизистой оболочке бронхов превышает сывороточную в 195—240 раз, в лёгочной ткани — более чем в 100 раз, в бронхиальном секрете — в 80—82 раза[11].

Подобно всем макролидам, азитромицин создаёт высокие внутриклеточные концентрации на длительное время, для него характерны внутриклеточные концентрации в 1200 раз выше концентрации в плазме крови. Фагоциты, нагруженные азитромицином, доставляют его в очаг воспаления и создают в нём более высокую концентрацию антибиотика, чем в здоровых тканях[11].

Период полувыведения азитромицина из плазмы крови составляет в среднем 68—71 ч: после первого приема — 10—14 ч, в интервале от 8 до 24 ч после приёма — 14—20 ч, от 24 до 72 ч — 35—55 ч, при многократном приёме — 48—96 ч. Это позволяет назначать антибиотик один раз в сутки[11].

Период полувыведения из тканей значительно больше, чем из крови. Терапевтическая концентрация азитромицина в тканях сохраняется в течение 5—7 дней после отмены[11].

Азитромицин частично метаболизируется в печени, для него известны 10 метаболитов. 50 % препарата выводится с желчью в неизменённом виде. Небольшая часть, 6 % пероральной и 11—14 % внутривенной дозы, выделяется с мочой[11].

Азитромицин намного более кислотоустойчив, чем другие макролиды, которые частично разрушатся соляной кислотой в желудке. Кислотоустойчивость азитромицина в 300 раз больше, чем у эритромицина[11][4].

Фармакодинамика

Азитромицин связывается с 50S-субъединицей рибосом, угнетает пептидтранслоказу на стадии трансляции, подавляет синтез белка, замедляет рост и размножение бактерий, в высоких концентрациях оказывает бактерицидный эффект. Действует на вне- и внутриклеточных возбудителей[4].

Азитромицин действует многократно сильнее эритромицина, стоит на первом месте среди макролидов по активности в отношении Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, R. rickettsii, B. melitensis[11].

Азитромицин активен в отношении грамположительных микроорганизмов:

Для азитромицина, как и других макролидов, характерен постантибиотический эффект, когда антимикробное действие препарата сохраняется после его удаления из среды. Он необратимо изменяет рибосомы микроорганизмов. Также он, подобно эритромицину и кларитромицину, проявляет суб-МПК-постантибиотический эффект, когда под влиянием концентраций антибиотика ниже МПК, микроорганизмы, в том числе обычно резистентные к ним, становятся более чувствительными к факторам иммунной защиты. Суб-МПК-постантибиотический эффект азитромицина сильнее, чем у эритромицина и кларитромицина[11].

Азитромицин и другие макролиды также повышают активность T-киллеров[11].

Эффективность и безопасность

Эффективность азитромицина при лечении инфекционных заболеваний дыхательных путей взрослых и детей выше многих других антибиотиков. Для получения того же эффекта обычно достаточно менее продолжительного курса терапии азитромицином, чем многими другими антибиотиками[9][4] — некоторыми макролидами, пенициллинами, цефалоспоринами и фторхинолонами[9].

Азитромицин относится к наименее токсичным антибиотикам. Среди антибиотиков, известных на 2009 год, макролиды в целом менее токсичны, а азитромицин — менее, чем другие макролиды. В частности, частота побочных эффектов у него меньше, чем у макролидов эритромицин и кларитромицин[21]. Азитромицин одинаково безопасен и для взрослых, и для детей[4]. Этот антибиотик также является безопасным препаратом для антибактериальной терапии во время беременности, он не приводит к повышению частоты неблагоприятных исходов беременности и не связан с возникновением каких-либо специфических пороков развития у ребёнка[22][4].

Некоторые заболевания дыхательных путей

По данным 2012 года, азитромицин эффективен при лечении хронической обструктивной болезни лёгких в первую очередь за счёт подавления воспалительных процессов[23].

Подавление воспалительных процессов азитромицином может быть полезно при бронхиальной астме и синусите[24].

При лечении острой инфекции нижних дыхательных путей по эффективности азитромицин не превосходит ни амоксициллин, ни амоксиклав. В клинической практике выбор между азитромицином, амоксициллином или амоксиклавом может основываться на других соображениях (стоимость, удобство, приверженность пациента лечению)[25].

Сифилис

Сделанный в Кокрейн в 2012 году систематический обзор не выявил разницы между азитромицином и сочетанием бензатина и пенициллина при лечении раннего сифилиса в отношении вероятности излечения, по другим точкам измерения нет достаточных доказательств[26].

Малярия

Являясь макролидом, азитромицин влияет на малярийных паразитов. Чтобы помочь предотвратить развитие у малярийных паразитов устойчивости к противомалярийным препаратам, ВОЗ рекомендует использовать комбинированную терапию, при которой малярийные инфекции лечат более чем одним лекарством одновременно. Проведённый в 2011 году в Кокрейне систематический обзор применения азитромицина для лечения малярии у взрослых, показал, что азитромицин является слабым в сравнении с другими противомалярийными средствами и вряд ли имеет перспективы в лечении малярии[27].

Глазные инфекции

При массовом периодическом лечении антибиотиками в общинах, члены которых инфицированы Chlamydia trachomatis, однократная пероральная доза азитромицина снижает распространённость активной трахомы и глазных инфекций в этих общинах. Для изменений рекомендуемой периодичности ежегодного массового лечения нет оснований. Имеются данные о повышенном риске устойчивости к антибиотикам через 12 месяцев в сообществах, получавших антибиотики[28].

ЛечениеMycobacterium avium complex

Инфекция Mycobacterium avium complex[англ.] (MAC) является частым осложнением запущенного синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) и может сократить продолжительность жизни таких пациентов. Для эффективности азитромицина против MAC в сравнении с кларитромицином есть свидетельства только низкой и очень низкой доказательной силы[29].

Бактериальная восприимчивость

В 2015 году среди населения был обнаружен штамм гонореи, обладающий высокой устойчивостью к азитромицину (Neisseria gonorrhoeae обычно чувствительна к азитромицину)[6].

Широкое применение азитромицина привело к росту устойчивости к нему у Streptococcus pneumoniae[30].

Беременность и кормление грудью

Никакого вреда матери и плоду при использовании азитромицина во время беременности не обнаружено[1]. Однако адекватных контролируемых исследований у беременных женщин на 2016 год нет[31].

Безопасность лекарства во время грудного вскармливания неясна. Сообщалось, что, поскольку в грудном молоке обнаруживаются только низкие уровни азитромицина, и это лекарство также использовалось для детей раннего возраста, маловероятно, что у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, будут побочные эффекты при приёме матерью азитромицина[32]. Тем не менее рекомендуется с осторожностью применять препарат в период кормления грудью[1].

История

Азитромицин был впервые синтезирован в 1980 году группой сотрудников югославской (впоследствии хорватской) фармацевтической компании Pliva: С. Докичем (руководитель), Габриелой Кобрехей, Горяной Радоболья-Лазаревски и Зринкой Тамбурашевой[2].

В 1988 году азитромицин стал продаваться в Восточной Европе под названием «Сумамед», затем был лицензирован компанией Pfizer, которая вывела его на рынок в Западной Европе и США под названием «Зитромакс». Зитромакс быстро стал одним из самых продаваемых антибиотиков. До истечения патента на азитромицин в 2005 году роялти от Pfizer составляла большую часть дохода Pliva[2][33].

В России азитромицин применяется в клинической практике с 1991 года[34]

Благодаря уникальным фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам азитромицина, его появление стало важной вехой в истории макролидов[4].

ВОЗ отнесла азитромицин к важнейшим для медицины антибиотикам[35], он входит в «Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств»[3].

Примечания
  1. 1 2 3 4 5 6 Drugs.com, 2018.
  2. 1 2 3 Greenwood, D. Antimicrobial drugs : chronicle of a twentieth century medical triumph : [англ.] : [арх. 5 марта 2016] / David Greenwood. — Oxford : Oxford University Press, 2008. — P. 239. — 429 p. — ISBN 978-0-19-953484-5.
  3. 1 2 World Health Organization model list of essential medicines : 21st list 2019 : WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06 :
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Митрохин, 2009.
  5. 1 2 Лукьянов, 2009, Заключение.
  6. 1 2 'Super-gonorrhoea' outbreak in Leeds (англ.). BBC News (17 сентября 2015). Дата обращения: 3 января 2023. Архивировано 3 января 2023 года.
  7. Zarogoulidis, P. Macrolides: from in vitro anti-inflammatory and immunomodulatory properties to clinical practice in respiratory diseases :
  8. Steel, H. C. Pathogen- and host-directed anti-inflammatory activities of macrolide antibiotics :
  9. 1 2 3 Лукьянов, 2009, Клиническая эффективность.
  10. Лукьянов, 2009, Стандарты лечения.
  11. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Лукьянов, 2009.
  12. 1 2 3 Азитромицин, инструкция, 2019.
  13. Mori F, Pecorari L, Pantano S, Rossi ME, Pucci N, De Martino M, Novembre E (2014). Azithromycin anaphylaxis in children. International Journal of Immunopathology and Pharmacology. 27 (1): 121–6. doi:10.1177/039463201402700116. PMID 24674687.
  14. Medical Toxology. — Lippincott Williams & Wilkins, 2004. — P. 23.
  16. Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man. — 8th. — Foster City, CA : Biomedical Publications, 2008. — P. 132–133.
  19. FDA Drug Safety Communication: Azithromycin (Zithromax or Zmax) and the risk of potentially fatal heart rhythms. FDA (12 марта 2013). Архивировано 27 октября 2016 года.
  21. Лукьянов, 2009, Безопасность применения.
  22. Стецюк и Андреева, 2010, с. 45–46.
  23. Simoens, S. Preventing COPD exacerbations with macrolides: a review and budget impact analysis :
  24. Gotfried, M. H. Macrolides for the treatment of chronic sinusitis, asthma, and COPD :
  25. Laopaiboon, M. Azithromycin for acute lower respiratory tract infections :
  26. Bai, Z. G. Azithromycin versus penicillin G benzathine for early syphilis :
  27. Eijk, A. M. van. Azithromycin for treating uncomplicated malaria :
  28. Evans, J. R. Antibiotics for trachoma :
  29. Uthman, M. M. B. Interventions for the prevention of mycobacterium avium complex in adults and children with HIV : [англ.] / M. M. B. Uthman, O. A. Uthman, I. Yahaya // Cochrane Library. — 2013. — doi:10.1002/14651858.CD007191.pub2.
  30. Lippincott Illustrated Reviews : Pharmacology Sixth Edition. — P. 506.
  31. US azithromycin label. FDA (февраль 2016). Архивировано 23 ноября 2016 года.
  32. Azithromycin use while Breastfeeding. Дата обращения: 4 сентября 2015. Архивировано 5 сентября 2015 года.
  33. Alapi, E. M. Table of Selected Analogue Classes // Analogue-based Drug Discovery : [англ.] / Erika M. Alapi, Jnos Fischer ; IUPAC; eds.: Jnos Fischer, C. Robin Ganellin. — Weinheim : Wiley-Vch Verlag GmbH & Co. KGaA, 2006. — P. 498. — xxxii+606 p. — ISBN 978-3-527-31257-3.
  34. Андреева и др., 2011.
  35. Critically important antimicrobials for human medicine : [англ.] : [арх. 27 августа 2020]. — Geneva : World Health Organization, 2018. — P. 14. — [4]+45 p. — ISBN 978-92-4-151552-8.


Литература

Документы

Ссылки
  • Azithromycin : [англ.] : [арх. 5 сентября 2015] // Drugs.com. — 2018. — 7 August.
Downgrade Counter