Меню
Главная
Случайная статья
Настройки
|
Препараты лития — психотропные лекарственные средства из группы нормотимиков. Это исторически первые препараты данной группы, открытые в 1949 году; однако они сохраняют важнейшее значение в лечении аффективных расстройств, прежде всего маниакальных и гипоманиакальных фаз биполярного расстройства[2], а также в профилактике[3] его обострений и для лечения тяжёлых[4] и резистентных депрессий[5]. По поводу способности лития предотвращать суицид сейчас существуют противоречивые свидетельства
Литий — активный щелочной металл, поэтому в медицине он применяется в виде солей, в основном в виде карбоната, а также цитрата, оксибутирата, сукцината, оротата, хлорида и сульфата лития[6][7][8]. Бромид лития в медицине больше не используется, так как вызывает хроническое отравление — бромизм — уже при дозировке 250 мг в день[9]. В России из солей лития используют карбонат[10] и аскорбат, ранее применялись оксибутират[11] и никотинат лития[12]. При этом аскорбат лития, в отличие от карбоната, оксибутирата и никотината, является биологически активной добавкой, а не лекарством
Содержание
История
Впервые для лечения аффективных расстройств соли лития начали применяться античными медиками. Они открыли их качества эмпирическим путём, применяя минеральные воды с их высокой концентрацией и не имели научного представления об их биохимических свойствах. Существуют упоминания об использовании древнеримскими врачами щелочных минеральных вод, содержащих литий, из источников в Северной Италии, для лечения больных, находившихся в состоянии «ажитации» или «эйфории».
Например, во II веке н. э. римский медик греческого происхождения Соран Эфесский рекомендовал «природные воды, такие, как щелочные источники» для лечения «мании»[13]. В V веке Целий Аврелиан в переводе на латынь книги Сорана Эфесского «Об острых и хронических болезнях» (лат. De morbis acutis et chronicis) также пишет о данном методе лечения мании[14]. В средневековой Европе считалось, что некоторые источники имеют особые свойства. Особенно были известными источники в St Fillans[англ.], горном селении в Шотландии[14]. Современными учёными установлено, что они содержат высокую концентрацию лития.
Впервые соли лития были использованы в научной медицине в 1859 году для лечения подагры[15], поскольку в лабораторных условиях они повышают растворимость кристаллов мочевой кислоты[16]. Однако уровни лития в организме, требовавшиеся для этого, оказались токсичными[17]. Тем не менее, представление о том, что литий способствует растворению уратов, накопление которых в организме считалось причиной многих болезней, привело к появлению множества «тоников»; наиболее известный из них — 7 Up, появившийся в 1929 году под названием Bib-Label Lithiated Lemon-Lime Soda[18], из состава которого цитрат лития был исключён только в 1950 году[15], после запрета на его применение в США
В 1949 году в Австралии Джон Кейд[англ.], исследуя гипотезу о том, что маниакально-депрессивные заболевания вызваны интоксикацией каким-то продуктом естественного метаболизма, проводил эксперименты с инъекциями мочи больных в брюшную полость морских свинок: технические возможности для экспериментов были тогда невелики, — лаборатория Кейда представляла собой перестроенный сарай на территории госпиталя. Однако сам факт исследований на животных в психиатрии 1940-х годов был выдающимся явлением[19]. Предположив, что вредные последствия таких инъекций вызваны мочевой кислотой, он перешёл к экспериментам с этим соединением и в попытке увеличить её растворимость в воде добавил к образцам мочевую соль лития (повторив приём лечения подагры)[15][19]. При этом токсичное действие инъекций резко уменьшилось[20].
Последующие эксперименты показали, что инъекции карбоната лития оказывают на животных сильный успокаивающий эффект[19]. После тестирования лития на себе (чтобы показать его безопасность для человека)[21], Кейд начал в небольших объёмах проводить исследования действия лития (цитрата и карбоната) на некоторых своих пациентах с диагнозом мании, шизофрении и депрессии, и в случае мании получил выдающиеся результаты[19]. Успокаивающий эффект был настолько сильным, что Кейд предположил, что мания вызывается дефицитом лития в организме[20].
Хотя результаты Кейда оказались крайне многообещающими, побочные эффекты препаратов лития вызвали серьёзные затруднения. Использование солей лития в качестве заменителей поваренной соли в низкосолевой диете гипертоников (в дозировке до 14 грамм в день) привело к смерти четырёх пациентов[15][16], и после этих трагических инцидентов использование лития в США было запрещено FDA в том же году, в котором было открыто его лечебное действие; запрет оставался в силе до 1970 года[19]. Кроме того, как природный материал, соли лития не могли быть запатентованы с целью получения и эксплуатации исключительного права на них, что привело к сильной задержке распространения препаратов лития в фармакологии.
Проблема токсичности была сильно ослаблена только с появлением биохимических методов для контроля концентрации ионов лития в крови[22]. После этого лечение «литием» возбуждённых состояний психики распространилось настолько широко, что сделалось шаблонным мотивом в популярной культуре, например, в фильмах «Пи», «Предчувствие», «Воспоминания о звёздной пыли», «Американский психопат», песнях «Литиум» группы «Нирвана», Evanescence, Thin White Rope, и других.
Подобно кокаину в «Кока-коле», «литий» сделался маркетинговым компонентом в американских напитках, таких, как «Bib-Label Lithiated Lemon-Lime Soda» и последовавший за ним 7 Up[23][24], хотя после 1948 года им было запрещено рекламировать «литиевые» напитки.
В 2020 году была статистически доказана обратная корреляция между содержанием лития в водопроводной воде и уровнем самоубийств местного населения[25][26][27][28][29].
Механизм действия
Ионы лития оказывают многообразное действие на нервную систему, в частности выступая антагонистом ионов натрия в нервных и мышечных клетках. Таким образом они ослабляют проведение нервного импульса (этим также объясняется одно из частых побочных действий препаратов лития: мышечная слабость). Литий также влияет на метаболизм и транспорт моноаминов (норадреналина, серотонина), повышает чувствительность некоторых областей мозга к дофамину[10]. По некоторым данным, основную роль в механизме действия лития играет его способность блокировать активность ферментов, участвующих в синтезе инозитола[10][30], играющего определённую роль в регуляции чувствительности нейронов[10].
В основе лечения препаратами лития биполярных расстройств лежит их свойство относительно селективно ингибировать киназу 3 гликогенсинтетазы[англ.] (GSK-3) путём конкуренции с ионами магния[31][32][33][34][35]. Кроме того, было установлено, что при маниях происходит нерегулярное усиление активности протеинкиназы C (англ. PkC), и недавнее исследование показало, что литий, как и другой известный нормотимик, вальпроат натрия, ингибирует её активность, а с другой стороны, новые ингибиторы PkC проявляют антиманиакальные свойства[36].
Применение
Прежде всего препараты лития применяют для лечения маниакальных и гипоманиакальных состояний различного происхождения (особенно при частых приступах), в том числе они широко применяются для профилактики и лечения аффективных психозов (биполярного, шизоаффективного)[2]. При устойчивости депрессии к терапии антидепрессантами добавление к лечению лития часто оказывает благоприятный эффект[37][38].
Имеются данные об эффективности лития не только при эндогенных психозах, но и у пациентов, страдающих органическими психозами, эпилепсией, фазными аффективными колебаниями, не достигающими уровня биполярного расстройства.[2] Кроме того, препараты лития находят применение для профилактики и лечения аффективных нарушений у больных хроническим алкоголизмом[2].
Карбонат лития успешно использовался для коррекции нейтропении при лучевой терапии лимфогранулематоза[39]. Препараты лития вызывают усиленную пролиферацию белых клеток крови в костном мозге и могут использоваться при лейкопении[40]. При агранулоцитозе они применяются вместо мерказолила для лечения гипертиреоза[41]. В 2008 году итальянские исследователи заявили, что терапия литием существенно замедлила развитие БАС в исследовании, включавшем 44 пациента[42], но последующие исследования это опровергли[43].
Вызывает интерес наружное применение солей лития при дерматологических заболеваниях, таких как вирусные инфекции[44][45], микозы[46], себорейный дерматит[47] и даже злокачественные опухоли[48]. В настоящее время для наружного применения используется сукцинат лития[7].
Эффективность при классических аффективных расстройствах
При классических маниях препараты лития оказывают наиболее выраженное терапевтическое действие; они малоэффективны при смешанных состояниях (гневливой мании, тревожной мании, ажитированной депрессии)[49], а при быстрой цикличности положительный эффект достигается, возможно, лишь у 22-30 % пациентов[50]. Эффективность препаратов лития при маниакальных состояниях тем выше, чем проще синдром, то есть чем ближе его психопатологические особенности к типичной (классической) мании[49].
У пациентов, страдающих фазной депрессией в рамках биполярного расстройства, литий, назначенный в отдельности, оказывает умеренное антидепрессивное действие, но у других пациентов с депрессией отмечается незначительная реакция на этот препарат, если совместно не назначают антидепрессанты[38]. Однако добавление лития к лечению антидепрессантами резко уменьшает число рецидивов депрессии[4].
При депрессиях, устойчивых к применению антидепрессантов, с высокой степенью достоверности установлено, что добавление к терапии препаратов лития (в дозе порядка 800 мг/сут или при достижении плазменной концентрации не менее 0,5 ммоль/л и длительности лечения не менее двух недель) приводит к повышению эффективности терапии более чем в три раза, улучшение наступает у 27 % пациентов[5]. Согласно данным метаанализа препараты лития при этих депрессиях одинаково эффективны по сравнению с атипичными антипсихотиками, но лечение ими обходится дешевле[51].
Считается, что эффективность терапии литием депрессивных состояний проявляется при лечении не столько депрессивного, сколько смешанного аффекта, то есть в том случае, если в структуре депрессивного синдрома присутствуют вкрапления маниакальных фаз[52].
Применяемые в профилактических целях препараты лития дают хороший стабилизирующий эффект при биполярном аффективном расстройстве. Назначаться они могут уже после первого перенесённого аффективного эпизода; профилактическую терапию препаратами лития проводят неопределённо длительное время (годами)[49].
Эффективность предотвращения суицидов
Данные относительно того, снижает ли применение лития частоту самоубийств, противоречивы. Утверждение о способности лития предотвращать самоубийства опирается на метаанализ 48 рандомизированных исследований[53]. Высказывается предположение, что снижение вероятности самоубийства происходит не только за счёт воздействия на биологические механизмы психического расстройства, но также и потому, что литий снижает агрессивность и, возможно, импульсивность[53]. При терапии литием частота самоубийств, вероятно, снижается по сравнению с другими препаратами, уменьшается также и общая смертность[53][54]. Есть предположение, что риск самоубийства при применении лития снижается пятикратно[55].
Однако метаанализ от 2022 года показал отсутствие эффективности препаратов лития в предотвращении суицида. Суицидальный риск составил 0,2 % у пациентов, принимавших в исследованиях литий, и 0,4 % у пациентов, принимавших плацебо или другое стандартное лечение, применяющееся при аффективных расстройствах, что не являлось статистически значимой разницей. В публикации метаанализа отмечалось также, что предыдущие исследования имеют методологические ограничения[56].
Кроме того, отмечалось, что крупнейшее испытание применения лития для предотвращения самоубийств, опубликованное в 2021 году, было прекращено из-за отсутствия эффекта[56].
Отмена лития
По данным исследований, после отмены лития маниакальные или депрессивные эпизоды могут возобновиться, даже если на протяжении года состояние было стабильным. После внезапного прекращения приёма лития чаще возникают маниакальные состояния. Более чем у половины пациентов рецидивы мании возникают в пределах 3 месяцев после отмены лития, рецидивы депрессии обычно начинаются позже. У 50 % больных фазы возникают чаще, чем до начала приёма лития: по-видимому, после резкой отмены препарата возникает эффект отдачи. При постепенной отмене лития (в течение 2-4 недель) риск ранних рецидивов уменьшается. Если побочные эффекты не требуют более быстрой отмены, рекомендуется уменьшать приём лития не больше чем на 300 мг в месяц (в форме лития карбоната)[57]. Быстрая отмена лития приводит к повышению суицидального риска[58].
Существовало мнение, что после отмены лития при повторном его применении может возникнуть невосприимчивость к нему, однако исследования этого мнения не подтверждают[57].
Фармакокинетика
Соли лития быстро всасываются после приёма внутрь и диссоциируют в организме[59]. Ионы лития легко всасываются из желудочно-кишечного тракта[49] и обнаруживаются в различных органах и тканях через 2-4 часов после однократного приёма[59]. Пища не влияет на скорость и степень всасывания[49].
Выделяется литий из организма преимущественно почками[59]. Для полного его выведения из организма требуется 10—14 дней, но половина дозы выводится за сутки. Скорость выделения лития находится в прямой зависимости от его концентрации в плазме крови[49]. Также этот процесс зависит от концентраций ионов натрия и калия в плазме крови: при недостаточном количестве натрия в организме литий подвергается обратному всасыванию в почечных канальцах[59] и его концентрация в крови сохраняется; выраженный недостаток натрия в организме может привести к токсическому уровню лития[49]. При избытке натрия (или калия) выделение лития усиливается, и может наступить чрезмерное снижение его уровня[49].
Период полувыведения солей лития из организма варьирует по времени, оставаясь в среднем индивидуально стабильным (за исключением случаев нехватки соли, дегидратации (обезвоживания организма), применения мочегонных средств и подобных опасных ситуаций).
Ионы лития проникают через плаценту, а также выделяются с грудным молоком[59].
Дозировки и измерение концентрации лития
Терапевтические и профилактические концентрации
Ионы лития обладают «пороговым» эффектом воздействия, то есть ниже определённой пороговой концентрации они не воздействуют на патологический процесс. Минимальная терапевтическая концентрация в крови составляет 0,6 ммоль/л
(миллимоль на литр), а предельно допустимая — 1,6 ммоль/л. Таким образом, терапевтический индекс препаратов лития весьма низок; на практике не рекомендуется превышать концентрацию 1,2 ммоль/л[2].
Профилактические концентрации могут быть ниже: 0,2–0,3–0,4 ммоль/л, однако и они могут вызывать неприятные побочные эффекты.
Поскольку скорость выведения лития у разных пациентов различается, дозировки следует устанавливать индивидуально, ориентируясь на измерения концентрации лития в плазме крови. Наиболее информативным является обследование, проведённое спустя 10 часов после приёма последней дозы лития[60]; обычно обследование проводится спустя 8-12 часов (утром натощак) после приёма последней вечерней дозы[61] либо через 24 часа после приёма единственной утренней дозы[2].
В начале лечения измерения концентрации лития необходимо проводить не реже одного раза в неделю, в последующем — один раз в 2 недели или ежемесячно[2][61]. Если состояние пациента на фоне приёма лития было стабильно на протяжении года, можно контролировать его уровень 3-4 раза в год[49].
Беременность, интеркуррентная инфекция, анестезия, хирургическое вмешательство нарушают стабильное состояние пациента, и потому в этих случаях необходимы новые измерения концентрации лития в крови и, возможно, изменение его дозы[62] (в частности, при беременности клиренс лития почками увеличивается, что может потребовать повышения дозы, а после родов клиренс лития резко падает, что может привести к интоксикации[63]). Но как только достигается стабильное состояние, необходимость в частых исследованиях крови исчезает[62]. Также следует производить чаще, чем обычно, мониторирование больных, получающих тиазидные диуретики или находящихся на диете с низким содержанием поваренной соли[64].
Подбор дозировок по клиническим признакам
Когда объективное измерение концентрации лития крови недоступно, дозировку устанавливают по клиническим признакам[2]:
- Дозировку лития следует наращивать постепенно[60]
- В случае нарастания побочных эффектов (прежде всего тремора, нистагма, нарушения координации, дизартрии, нарушений сердечного ритма) необходимо сделать перерыв в лечении на 1—2 дня и воздержаться от дальнейшего повышения дозы препарата[2]
- При достижении благоприятного терапевтического эффекта не следует увеличивать дозировку
В таких случаях (при отсутствии объективного контроля концентрации) дозировка не должна превышать 2,1 г в сутки (в расчёте на карбонат)[2].
Режим дозирования
Применение лития при психотических расстройствах обычно начинают с 0,6-0,9 г/сут. (карбоната). При хорошей переносимости на второй день назначают 1,2 г, и ежедневно повышают дозу на 0,3 г до суточной дозы 1,5-2,1 г. При необходимости дозировка может быть увеличена до 2,4 г/сут (с обязательным контролем крови).[2] В дозах свыше 2 г в сутки препарат не рекомендуется применять больше 1-2 недель.[2] Пожилым пациентам литий следует назначать в меньших дозах, чем молодым[57].
После исчезновения психотической симптоматики дозировку постепенно снижают до 1,2-0,6 г в сутки. В случае повторного появления психотических явлений дозировку снова повышают до эффективного уровня. Через 7-10 дней после повторного достижения полного терапевтического эффекта дозу снова постепенно снижают. Затем препарат отменяют, либо продолжают назначать в профилактических целях от 0,3 до 1,2 г/сут. Концентрация ионов лития в плазме крови не должна при этом превышать 1,2 ммоль/л.
Литий можно назначать 2 раза в сутки; однако приём лития 1 раз на ночь уменьшает его токсическое действие на почки[65]. По другим данным суточную дозу следует делить на 3-4 приёма[2], что уменьшает колебания уровня лития и связанные с пиками концентрации побочные эффекты. Переносимость лития улучшается при назначении его после еды[65].
При беременности разовая доза лития не должна превышать 300 мг, а его терапевтическую концентрацию в крови нужно поддерживать за счёт частоты приёма[63].
Пролонгированные формы назначают 1-2 раза в сутки[11][61]. Переносимость лития при использовании пролонгированных форм улучшается (меньше частота желудочно-кишечных расстройств и тремора), однако удлиняется время воздействия на почки[65].
Побочные действия
Даже при соблюдении правильных терапевтических или профилактических («поддерживающих») концентраций лития в организме его побочные эффекты могут быть тяжёлыми. Наиболее часты и заметны тремор пальцев рук, головокружение, сонливость, ощущение усталости, мышечная слабость, жажда и полиурия. Тем не менее, нужно отметить, объективно положительные изменения при литиевой терапии (если она успешна) намного превосходят отрицательное влияние возможных побочных эффектов. Профилактика препаратами лития у пациентов с БАР часто приводит к радикальному изменению жизни этих больных. Аффективные эпизоды (мании и депрессии) ослабевают, становятся реже, или даже исчезают полностью. Это положительно влияет на работоспособность, социализацию, и общее качество жизни. Положение пациентов становится более устойчивым и безопасным, исчезает ожидание ухудшения, госпитализации[66].
С различной частотой (от «частой»: до десятков процентов до «очень редкой»: единицы случаев на 100 тысяч назначений) при терапии литием отмечаются следующие побочные эффекты:
- Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: мелкий тремор кистей, мышечная слабость и быстрая утомляемость, мышечные подёргивания, медлительность, вялость, сонливость, головокружение, грубый тремор, атаксия, гипертонус мышц, повышенные глубокие сухожильные рефлексы, переразгибание конечностей, спутанность сознания, ступор, эпилептиформные припадки, нарушения артикуляции[60], тасикинезия[67], ухудшение концентрации внимания[68][69], ухудшение памяти[69], головные боли[65], зрительные галлюцинации, ранние экстрапирамидные расстройства (позднюю дискинезию литий не вызывает), доброкачественная внутричерепная гипертензия (ложная опухоль мозга)[57]. У пациентов, длительно принимавших литий в профилактических целях, описан так называемый феномен «автоматического существования»: пациенты могут жаловаться на притупление эмоций, чувство обезличивания, ощущение «серости» эмоциональных ощущений или потери творческих способностей[57], монотонности, однообразия жизни, отсутствие эмоциональных всплесков, равнодушие к окружающему, снижение профессиональных интересов[67]. Провести количественную оценку этих жалоб очень трудно, поскольку некоторые из них могут отражать исчезновение симптомов гипомании или симптомы лёгкой депрессии, а также возникать по причине старения (хотя литий также может снижать качество выполнения некоторых когнитивных тестов)[57].
- Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения ритма[70] и сердечной проводимости (экстрасистолии, частичные блокады), инверсия зубца Т[67] или его уплощение[71], синдром слабости синусового узла, гипотензия[72].
- Со стороны эндокринной системы: нефрогенный несахарный диабет, нетоксический зоб[60], гипотиреоз (у 5—30% пациентов, постоянно принимающих литий в течение 6—18 мес., чаще у женщин и при форме с частыми приступами), возникновение или усиление гипотиреоза при тиреоидите Хашимото[65], гипертиреоз, повышение активности паращитовидной железы[73].
- Со стороны желудочно-кишечной системы: тошнота (особенно в первые дни лечения), анорексия, рвота, понос, расстройства желудка или боли в животе[60], запоры, извращение вкуса[67], диспепсия[70]. В начале терапии литием желудочно-кишечные расстройства возникают в той или иной мере практически у всех пациентов, но постепенно ослабевают и исчезают на 2—3-й неделе лечения. Однако у гораздо меньшей части пациентов желудочно-кишечные побочные эффекты не проходят, а на фоне постоянной терапии литием продолжаются много лет[71].
- Со стороны мочеполовой системы: полиурия[60], которая очень мучительна для пациентов[71] (вдобавок она может вызвать обезвоживание, приводящее к риску интоксикации литием, поэтому больным необходимо употреблять большое количество жидкости, чтобы компенсировать её потерю[74]), частое мочеиспускание[67]; задержка образования мочи[73]; отёки голени и стоп, реже лица; интерстициальный нефрит (при длительном применении препаратов лития и лишь в очень редких случаях), проявляющийся фиброзом и первичным воспалением интерстициальной ткани, развитие хронической почечной недостаточности[67]; некрозы почек[60]; утрата либидо и потенции[75].
- Кожные реакции: акне, псориаз, макулопапулёзная сыпь, фолликулит, эксфолиативный дерматит[57], экзема[67].
- Прочие: повышенная жажда[60] (некоторые пациенты выпивают до 10 литров воды в сутки[71]), сухость во рту, металлический привкус во рту[74], гиперкальциемия[76], повышение массы тела, нарушение кроветворения, лейкоцитоз[70], нейтрофилия, эритроцитоз[49], разрушение зубной эмали (множественный кариес), облысение[67].
Многие из побочных эффектов являются нетяжёлыми, возникают на начальных этапах лечения и постепенно исчезают, другие побочные эффекты могут прогрессировать по мере продолжения лечения, что может потребовать замены препаратов лития на другие нормотимики, например вальпроаты или кветиапин.
Возникновение побочных эффектов в значительной мере зависит от концентрации лития в крови. Так, высокие дозы предрасполагают к тремору рук, ожирению, неожиданному появлению после нескольких недель приёма лития жажды и полиурии (до 5 литров в день)[62].
Пациенты, находящиеся на терапии литием, должны тщательно наблюдаться и регулярно обследоваться на наличие побочных явлений со стороны ЦНС, даже когда уровень лития в сыворотке находится в пределах терапевтического уровня[77]:82—83.
При беременности
|
|